研究人员通过新的步骤抑制癌症转移

在此类首次成功之一中，凯斯西储大学医学院和其他六所研究机构的研究人员已经抑制了癌细胞从身体的一部分扩散到另一部分。在这样做的过程中，他们依赖于癌症转移的新模型，该模型强调表观遗传学，后者检查基因是如何开启和关闭的。

在自然医学杂志发表的一项研究中，研究人员 - 包括国家癌症研究所和克利夫兰诊所的科学家 - 使用创新的以表观遗传为中心的技术来阻止骨癌（骨肉瘤）细胞向小鼠肺部的扩散。与骨肉瘤相关的绝大多数死亡是由于癌症扩散到肺部，这一过程称为转移。大多数人骨肉瘤病例发生在10至30岁的儿童和年轻人中，青少年是受影响最严重的年龄组。骨肉瘤患者的临床结果已经超过30年没有改善，并且目前在广泛的临床应用中目前还没有针对该疾病的批准的靶向抗转移疗法。

“超过90％的癌症死亡是肿瘤转移的结果，而不是原发部位肿瘤，”该研究的资深作者，凯斯西储大学医学院遗传学和基因组科学教授Peter Scacheri博士说道。案例综合癌症中心。“虽然已经确定了许多负责转移的基因，但控制这些基因的机制尚未明确定义。我们的研究结果表明，改变的基因增强子活性是癌细胞转移能力的基础。”

基因增强子是DNA的短片段，当被称为转录因子的特殊蛋白质结合时，其功能类似于开关以激活基因。这个过程对于正常发育至关重要，因为当一个受精卵发育成构成身体的许多不同细胞类型时。每个细胞中有数万种基因增强子，远远超过基因数量; 它们将处于不同的“开”和“关”位置，例如眼睛和心脏细胞（或其渐变，如调光开关对光的亮度级别的影响）。这些独特的“开关”特征赋予细胞独特的特征，即使它们都具有相同的DNA。。此外，不同的癌症可通过不同的增强子模式区分。在这项新的研究中，作者表明转移的癌细胞的开关位于与源肿瘤细胞不同的位置。

“转移是由肿瘤细胞获得的一系列复杂特征产生的，与首先形成肿瘤所必需的特征不同，”该研究的主要作者，James J. Morrow博士说，他是医学科学家培训项目的医学院学生。凯斯西储大学医学院。“不幸的是，寻找导致转移的基因突变并没有显着改善转移性疾病患者的预后。对于许多类型的癌症，患有局部或局部疾病的癌症患者的五年生存率已经显着提高。但除少数例外，患者转移癌一直停滞不前。众所周知，原发性肿瘤的形成是由遗传和表观遗传事件的组合驱动的。因此，基于增强剂驱动正常细胞发育和肿瘤形成的知识，我们假设它们可能在癌细胞从转移进展期间从一个发育不同的组织转变到另一个组织中起类似的作用。

通过表观基因组分析实验，Case Western Reserve领导的研究人员不断发现某些成束增强子 - 称为转移性变异增强子位点（Met-VELs） - 靠近骨肉瘤患者肺转移癌基因，表明它们是骨肉瘤患者的核心。转移过程。利用实验小鼠模型，研究人员随后表明，使用BET抑制剂（目前处于临床试验中的抗癌药物）可以减轻肺部骨肉瘤细胞的生长，这大大中断了Met-VEL在驱动基因表达中的功能。

其次，他们证明骨肉瘤细胞的转移能力可以通过阻断由Met-VEL调节的个体基因或驱动该调节的转录因子的表达来减少。他们证实，特定的Met-VEL连锁基因组织因子（F3）对转移性定植至关重要。具体地，用抑制这些功能的抗体中断F3的信号传导和促凝血（凝血）功能足以防止转移。另外，他们表明通过TALEN基因编辑过程删除单个Met-VEL调节F3表达实现了类似的效果。“我们的实验表明，去除肿瘤细胞中F3基因的单一增强子实际上消除了它们在小鼠体内转移的能力，”Scacheri说。“总的来说，我们的研究结果证实，增强子元件赋予肿瘤细胞转移能力，并且靶向抑制与增强子改变相关的基因，或者删除改变的增强子本身足以阻断转移性定植和增殖。虽然我们的工作重点是骨肉瘤的肺转移，但研究结果也对其他类型的转移性癌症有影响。“

凯斯西储大学医学院专注于表观遗传学的新研究代表了与主流转移模型的突破，该模型主要探索基因突变 - 而不是某些基因的开启或关闭。当前癌症研究的优势发生在疾病的早期阶段，例如肿瘤是如何形成的，以及癌细胞与正常细胞的区别，而不是转移。此外，现在大多数的癌症药物和治疗方法，开发杀灭原发肿瘤，而不是肿瘤 细胞已在别处蔓延。#清风计划#

更多信息： James J Morrow等，阳性选择的增强子元件赋予骨肉瘤细胞转移能力，Nature Medicine（2018）。 DOI：10.1038 / nm.4475

期刊信息： 自然医学