非小细胞肺癌第一代靶向药耐药后可选择的治疗方案

第一代EGFＲ-TKIs吉非替尼和厄洛替尼在肺腺癌一线治疗中用的很宽泛，但是一部分患者用这些药一开始就没有效果，还有一些患者在用着用着就出现了耐药。

肺腺癌中，有52%的患者是EGFR突变，主要包括这几种突变：19外显子缺乏和21显子、18外显子和20外显子变异。EGFR突变占的比例真的很大。

大概有60%非小细胞肺癌的患者在对EGFR-TKIs天生就耐药，而且其中肺腺癌的耐药比例还要更高。常见的天生耐药的机制是患者具有KＲAS突变、BＲAF突变诱导耐药。

而用过一段时间以后发生的耐药主要是出现T790M（约50%）的二次突变和c-Met（约20%）的基因扩增。

1、使用第二代EGFＲ-TKIs：阿法替尼、达克替尼治疗

在LUX系列的研究证实，第一代EGFR-TKIs耐药之后，阿法替尼对存在EGFR敏感突变的患者治疗有效。此外，达克替尼也是第二代不可逆EGFＲ-TKIs多靶点治疗药物。

目前研究显示，达克替尼对于吉非替尼天生或后来耐药的非小细胞肺癌患者都有抗瘤活性，不过对KRAS突变的癌细胞作用不是特别好。而且达克替尼对于非小细胞肺癌脑膜转移也有效。

第二代EGFR-TKIs对于应用第一代EGFＲ-TKIs产生耐药的患者有一定疗效，但还是有一些缺陷: 第二代EGFＲ-TKIs对野生型EGFR患者治疗效果不好。

另一个方面，因为不良反应严重，使存在T790M突变的患者不能应用达到预期效果的最佳剂量，因为你剂量增加，毒性大了，身体就受不了。

2、使用第三代EGFR - TKIs治疗

第三代EGFR - TKIs不仅可以在第一代EGFR - TKIs的后天耐药有效果，而且对野生型EGFR治疗中取得了突破进展。

在临床实验中，第三代EGFＲ-TKIs AZD9291（总体客观缓解率64%）、CO-6186（总体客观缓解率58%）对第一代EGFＲ-TKIs治疗失败的患者，尤其是对20外显子T790M突变阳性的患者有较好的疗效。不良反应也小。

2017年NCCN指南: 对于T790M阳性的患者，可建议使用奥希替尼治疗。

3、使用EGFR - TKIs联合化疗

在LUX-Lung 5临床试验，分别应用埃罗替尼/吉非替尼和阿法替尼的患者治疗失败后，给予阿法替尼+紫杉醇(n=134)，选择紫杉醇是因为临床前研究证实紫杉醇和阿法替尼具有协同作用，与单药化疗比（n=68）。

结果显示阿法替尼+紫杉醇组在疾病不恶化时间和总体客观有效率都优于单药化疗 ( 疾病不恶化时间5.6 vs2.8个月; 总体客观有效率32% vs3% ) 。

在III期临床研究FASTACT II中观察到应用吉西他滨+顺铂+厄洛替尼较单用GP方案（吉西他滨+顺铂）化疗可明显延长疾病不恶化时间( 10.0 vs 7.4个月) 。

4、使用EGFR - TKIs联合放疗

另一项来自美国的II期临床研究显示，厄洛替尼联合全脑放疗对于 EGFR突变阳性的非小细胞肺癌脑转移患者疗效更好。

5、 使用EGFＲ-TKIs 联合其他靶向药物

一线I-II期临床研究XL184（卡博替尼）联合厄洛替尼治疗在晚期非小细胞肺癌。结果表明XL184对于MET扩增的患者及T790M突变阳性中都有较好的疗效。

对于后天c-Met耐药的非小细胞肺癌患者的研究发现，c-Met抑制剂 INC280联合第一代EGFＲ-TKIs在患者患者能受的了的情况下，能够有良好的抗肿瘤作用。具体两个药联合治疗的效果怎么样在前面有篇文章

6、总结

尽管目前已对EGFＲ-TKIs的耐药机制进行了深入研究，耐药之后的病情进展仍然是很多癌症病人所担忧的问题。

尤其是很多人担心用了第三代EGFＲ-TKIs耐药，这样三代靶向药用过之后我们还可以用什么？真切希望有更多研究考虑这一项耐药情况。