第15版日本《胃癌处理规约》第5版《胃癌治疗指南》更新内容择要

引用本文:

李浙民, 王胤奎, 李双喜, 吴舟桥, 高翔宇, 李子禹. 第15版日本《胃癌处理规约》及第5版《胃癌治疗指南》更新内容择要[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2018, 4(2): 48-51.

第15版日本《胃癌处理规约》及第5版《胃癌治疗指南》更新内容择要

李浙民，王胤奎，李双喜，吴舟桥，高翔宇，李子禹（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所　胃肠 肿瘤中心一病区　恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京　100142）

【摘要】 日本《胃癌处理规约》（简称规约）及《胃癌治疗指南》（简称指南）是胃癌诊治的重要参考。第15 版规约及第5 版指南在不同分期胃癌的诊治方面均作出了较大程度的调整，对于临床诊疗流程具有重要影响，对其变更的细致解读有助 于临床工作者了解其更新内容，并更好地应用于日常工作中。

【关键词】 胃癌；指南；淋巴结清扫

日本最新的第15 版《胃癌处理规约》（简称规约）及第5版《胃癌治疗指南》（简称指南）分 别于2017 年10 月及2018 年1 月进行了更新，继 而在2018 年3 月第90 届日本胃癌学会（Japanese Gastric Cancer Association，JGCA）年会上进行了 专题讨论。外科领域重要的更新内容包括：内镜下 切除的适应证及风险评级的更新、局部进展期治疗 策略的细分、单一不可治愈因素晚期胃癌的治疗、 与外科治疗关联更密切的淋巴结清扫范围及网膜囊 切除范围的变化。本文将就上述内容逐一进行介绍， 并就其对临床工作的影响进行述评。

1　内镜下切除的适应证及风险评级的变化

内镜下切除的适应证及切除后的治愈性评价均 出现了较大程度的变动，对临床实际工作将产生较大影响。

内镜下切除适应证的变化：基于日本临床肿 瘤协会（Japanese Clinical Oncology Group，JCOG） 0607[1] 的结果，原有的扩大适应证更改为绝对适应 证，变更之后的绝对适应证为：cT1a（M）、UL（－）、 分化型癌、直径≤ 2 cm 为 内镜下黏膜切除术 （endos copic mucosal resection，EMR）/ 内镜下黏膜 剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）的 绝对适应证；原有的ESD 扩大适应证更改为ESD 绝对适应证的为：cT1a（M）、UL（－）、分化型癌、 直径＞ 2 cm 和cT1a（M）、UL（＋）、分化型癌、 直径≤ 3 cm。扩大适应证为：cT1a（M）、UL（－）、 未分化型癌、直径≤ 2 cm。

在第90 届JGCA 年会上，来自东京大学的藤城光弘（Mitsuhiro Fujishiro）教授对内镜下切除适应证的意义进行了再次阐述。绝对适应证、扩大适应证及相对适应证的主要决定因素包括淋巴结转移 的概率及是否具有长期随访结果。绝对适应证需满 足：淋巴结转移概率＜ 1%，且长期随访结果与胃 切除术相仿；扩大适应证需满足：淋巴结转移概 率＜ 1%，但缺乏长期随访结果；相对适应证即不 符合前两者，标准治疗应为胃切除＋淋巴结清扫。

JCOG0607[1] 对于既往ESD 治疗属于扩大适应 证的两类患者进行长期随访验证，即：＞ 2 cm 的 非溃疡型和≤ 3 cm的溃疡型早癌。研究为前瞻性单臂多中心验证性试验，于2007―2010 年共纳入 470 例患者，ESD 整块切除率为99.1%，28% 的患 者接受了进一步手术治疗。中位随访73.8 个月后， 患者整体5年生存率为97.0%，符合治愈性切除标准的317 例患者未出现复发。基于这一研究结果， 即原扩大适应证中的部分人群得到了长期随访的支 持，因此由扩大适应证修改为绝对适应证。

在内镜切除后的治愈性评价方面，现行内镜下 采用的治愈性切除容易发生混淆：R0 切除意味着 阴性切缘，但内镜下的阴性切缘并不意味着治愈性 切除，因此不再提及R 状态，而是采用eCura 评价系统。

与既往简单分为治愈性与非治愈性切除不同， eCura 系统通过2 个维度进行评价：局部是否完整 切除以及淋巴结的转移风险。

eCura A 或eCura B 均需实现局部完整切除， 但评价为eCura B的患者淋巴结转移风险相对略高。 满足eCura A 或B 的其他条件，但未能实现完整（en bloc）切除或垂直切缘阴性（HM0）者，评价为 eCura C-1，其余为eCura C-2。eCura分级系统见表1。 依据各组的风险不同，采取不同的随访策略：①评 价为eCura A 者，内镜下每6 个月或12 个月随访； ②评价为eCura B 者，由于淋巴结转移风险较高， 随访时需联合超声或CT ；③ 评价为eCura C-1 者，由于主要为局部切缘问题，可以采用局部治 疗，如再次行ESD、内镜下消融等，同样也可考 虑ESD 的热效应，采取积极随访的办法；④评价 为eCura-2 者，原则上建议手术，但也强调与患者 沟通的重要性，对于高龄/ 手术风险高的患者，应 告知其淋巴结转移风险。

2　局部进展期治疗策略的细分

对于局部进展期胃癌，第4 版JGCA指南[2] 的推荐意见均为直接手术，但第5 版指南显示，具 有肿大淋巴结（Bulky N）的亚组被单独列于治疗 流程中，建议对此类患者行术前化疗后再行手术切 除。此外，在第5 版指南后附的临床问题（clinical question，CQ）中，对术后辅助化疗方案的选择也 进行了区别推荐。整体呈现出进一步细分的趋势。

Bulky N 由2 个亚组组成：① Bulky N2 ：3 个 第2 站淋巴结的直径≥ 1.5 cm 或1 个第2 站淋巴结 直径≥ 3 cm ；② 16 组淋巴结转移：在16 组b1 或 16a2 有1 个淋巴结的直径≥ 1 cm[3]。显然这类患者 直接手术面临可切除性的问题，属于潜在可切除的 范畴，影响可切除性最主要的因素为淋巴结的状态。 因此，术前新辅助化疗后行根治性切除成为日本学 者探索的方向，目前已有JCOG0001、JCOG0405 及JCOG1002 三项Ⅱ期单臂研究探索其有效性。

3项研究均为术前化疗后手术，区别之处为术前治疗方案。JCOG0001[4] 为伊立替康联合顺铂方 案，在治疗过程中出现3 例治疗相关死亡，因此研 究提前终止；在替吉奥联合顺铂成为日本晚期胃癌 一线方案后，启动了JCOG0405[5] 研究，该研究最 终入组51 例患者，R0 切除率为82%，最终5 年总 生存率达53%。在这一结果的鼓舞下，JCOG1002[6] 探索在两药方案的基础上增加了多西他赛，希望 进一步提高药物治疗效果，但影像学评效的反应 率（58%）低于预期，长期生存率有待进一步随访。 基于这3 项研究结果，针对伴随Bulky N 的胃癌， 建议行术前替吉奥联合顺铂方案化疗后根治性手术 切除。同时，对于此类患者，由于其分期偏晚，特别在指南最后的CQ 讨论中强调了对于此类患者基 线腹腔镜探查除外腹膜转移的必要性。

在CQ23 中，指南对局部进展期胃癌术后辅助 化疗方案进行了讨论：对于胃癌的术后辅助化疗， 能否根据分期或组织类型推荐化疗方案？该问题的 回答主要基于两项Ⅲ期随机对照研究——ACTS-GC 和CLASSIC 的研究间对比[7,8]，发现对于Ⅱ期胃 癌而言，替吉奥单药口服的相对风险比（0.52）小 于XELOX 方案（0.58），而对于Ⅲ期胃癌而言， XELOX 方案的相对风险比更小。因此，指南推荐 为：在术后辅助治疗方案方面，Ⅱ期胃癌推荐替吉 奥，Ⅲ期胃癌推荐替吉奥或XELOX 方案。笔者认 为，对于从研究间的直接比较产生的结论应持更加 谨慎的态度，今后真实世界中的大数据可能能够从 另一方面进一步回答该问题。

3　单一不可治愈因素晚期胃癌的治疗

与局部进展期胃癌的变化类似，第4版JGCA 指南中晚期胃癌均指向姑息治疗，而第5 版指南中， 3 类患者被单独列于治疗流程中，分别为：16 组淋 巴结转移、可切除的肝转移及CY1/ 局限性腹膜转 移。这3 类患者均要求不具备其他不可治愈因素， 即同属单一不可治愈因素的晚期胃癌。指南最后附 录的CQ 中对具体的治疗策略进行了单独讨论。虽 然指南特别单独列出了单一不可治愈因素晚期胃癌， 但在具体的治疗策略方面并无高级别的证据支撑。

笔者认为，细分的治疗策略将成为未来的趋势。 针对不同类型患者采取个体化的治疗，将成为后续 研究着重解决的问题。同时我们也应看到，随着治 疗效果的提高，不同类型的晚期肿瘤之间预后也可 能出现分歧，在JCOG0405[5] 取得53% 的5 年总生 存率的前提下，继续将单纯16 组阳性的晚期胃癌 患者视作“不可治愈”或许会使得本可能通过手术 实现长期生存的患者错过手术机会。

同时，第5 版指南单独列出的单一不可治愈 因素晚期胃癌患者即为REGATTA 研究[9] 的研究 对象。REGATTA 研究将患者随机分入单纯化疗 组和姑息手术联合术后化疗组，最终发现两组患 者生存基本类似，姑息手术并未带来生存获益。 REGATTA 研究的阴性结果基本否认了姑息手术在 这类患者中的应用。该结果结合第15 版规约的变 更，最终指向了这样一个问题：对于合并单一不可 治愈因素的晚期胃癌患者，我们应期待怎样的治疗 目的以制订治疗策略？ REGATTA 研究的阴性结果否认姑息手术的意义，另一方面，通过积极的术前 治疗联合“根治性”扩大手术，反而有可能带来新 的希望。

4　区域淋巴结定义及D2 淋巴结清扫范围的更新

第15 版规约和第5 版指南在D2 手术淋巴结 清扫方面变动非常大：第15 版规约规定1 ～ 12 组＋ 14v 组为区域淋巴结，此外，若肿瘤浸润食管，则 第19、20、110、111 淋巴结亦作为区域淋巴结； 肿瘤浸润十二指肠时，则第13 组淋巴结亦作为区 域淋巴结。将第6 组淋巴结划分为6a、6v 及6i 组， 为保留幽门的胃切除术的精细操作奠定基础。同时， 在第5 版指南中，第10 组清扫不再作为D2 清扫 的常规要求，且第14v 组仅在第6 组有转移时才要求清扫。即第10 组淋巴结和第14v 组淋巴结不作 为D2 手术的常规清扫范围，但这两组淋巴结有转移 时仍应进行区域淋巴结处理，而非认为是远处转移。

其中，第10 组淋巴结不再作为D2 淋巴结清 扫的常规要求为临床带来了较大影响，因此理解 这一变化也显得非常重要。该决定的做出来自于 JCOG0110 的研究数据。JCOG0110[10] 纳入近端非大弯的进展期胃癌患者，随机分为脾切除组和保 脾组。需要注意的是保脾组并不要求行第10 组淋巴结清扫，但若术者判断清扫可行，也可保脾行脾门淋巴结清扫。研究为非劣效设计，共纳入 505 例患者，按1 ∶ 1 分为两组，最终发现两组患 者生存类似，但脾切除组患者并发症发生率更高 （30.3% ∶ 16.7%，P ＝ 0.0004）。在第10 组淋巴结 转移方面，脾切除组254 例患者中仅6 例有第10 组淋巴结转移（第10 组淋巴结转移率为2.36%）， 保脾组251 例患者中共58 例进行第10 组淋巴结清 扫，其中仅2 例有淋巴结转移。整体上第10 组淋 巴结转移率非常低，因此第5 版指南不再将第10 组淋巴结清扫纳入D2 手术的常规清扫范围。

在临床常规应用时，对于肿瘤侵及大弯的患者， 仍应清扫第10 组淋巴结。同时，由于我国进展期 胃癌患者比率较高，在临床分期整体偏晚的前提下， 第10 组淋巴结清扫的意义或许需要进一步数据给予回答。目前已完成入组的CLASS04 研究即针对 腹腔镜下脾门淋巴结清扫，其结果或许会带来不一 样的结论。

5　网膜囊切除范围的变化

由于顾虑胃癌的腹腔内微转移，因此胃癌的手术治疗一直注重网膜囊的切除以实现完整切除。但 网膜囊切除增加了术后并发症的发生风险，尤其 是增加了胰瘘的发生风险。日本纳入210 例T2-4a 胃癌患者的随机对照研究[11] 显示，网膜囊切除可 以提高患者生存率，两组患者的5 年总生存率分 别为77.5% 和71.3%，亦有荟萃分析显示侵及浆 膜层的胃癌患者行网膜囊切除获益[12]。基于这些 结果，日本于2010 年开展了多中心Ⅲ期随机对 照研究JCOG1001[13]，以提供进一步的证据。研 究纳入患者为cT3-4a，随机纳入标准的网膜囊切除 （Bursectomy）组和大网膜切除（Omentectomy）组。 大网膜切除组患者仅行淋巴结清扫所必须的网膜 切除，尽量保留横结肠系膜前叶及胰腺被膜。5 年 内共纳入1204 例患者，最终结果在2018 年发表 于Lancet Gastroenterol Hepatol，结果显示，网膜 囊切除组与大网膜切除组患者5 年生存率无显著差 异（76.9% ∶ 76.7% ；HR ＝ 1.05 ；P ＝ 0.65）， 网 膜囊切除组患者胰瘘发生率更高（5% ∶ 2%，P ＝ 0.032）。此外，切除网膜囊也不能降低患者术后腹 膜复发风险。基于该研究结果，第5 版指南不推荐 切除网膜囊作为cT3（SS）或cT4a（SE）胃癌的标准治疗方式。

该研究结论不仅对开腹手术入路具有直接影响，由于腔镜下完成完整的网膜囊切除具有更大困 难，因此该研究亦为腹腔镜手术在进展期胃癌中的 应用提供了理论基础。

6　总结

第15 版规约和第5 版指南的更新内容十分丰富，并且涉及胃癌诊疗的各个方面，限于篇幅，即 使仅限于外科相关治疗，仍旧难以涵盖所有内容， 但这并不意味该部分内容的重要性有所降低。如胃 食管结合部的重新定义及分类等，同样会对临床治 疗产生较大影响，相关解读文献已经很多，读者可 自行阅读比较。整体而言，胃癌的诊疗理念逐渐向 个体化、精细化发展，治疗的细节问题逐一得到证 据确定。但需考虑指南存在的本土差异，我们应在 临床诊治过程中注意验证，并通过研究的形式最终 形成本土化指南，为国内胃癌患者提供第一手的治 疗参考。

参考文献（略）