多学科讨论：一例HER2阳性Ⅳ期胃癌患者的治疗
病例报告：赵恩昊 上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科
病例点评：杜义安 浙江省肿瘤医院腹部外科
编者按
本文报告了一例不可手术的HER2阳性Ⅳ期胃癌患者，经过4阶段的多学科讨论（MDT），先后予以赫赛汀抗HER2联合化疗、局部放疗达到疾病缓解状态（PR），目前无疾病进展期（DFS）达54个月。此类Bulky N／PAN+的病例临床并不少见，治疗争议较大。该例患者转归良好体现了MDT的集体智慧，也表明了在抗HER2治疗等药物系统治疗基础上如何选择安全有效的局部治疗之争议所在。
病例介绍
病例摘要：患者，女，31岁，职员。2014年10月因“上腹部疼痛2周”至上海某医院就诊，既往史、家族史、过敏史等均无殊，体格检查：身高160 cm，体重51 kg，ECOG评分0-1分，无贫血貌，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未及肿大，中上腹深压痛，无反跳痛，无肌卫，肠鸣音无亢进，未及明显肿块，肛指（-）。胃镜见胃窦部占位性病变（图1），病理提示低分化腺癌，免疫组化：HER2（2+~3+），Ki67 90%。上腹部CT提示：胃窦部团块状软组织影，考虑恶性肿瘤，十二指肠受侵，肝十二指肠韧带及腹膜后淋巴结转移（图2）。肿瘤标记物：CEA 39.78ng/ml，CA125 36.28u/ml高于正常，CA724正常。外院给予DOF方案1周期（多西他赛100mg d1静滴，奥沙利铂200mg d1静滴，5-Fu 0.5 d1-5静滴），化疗存在2级消化道反应，无骨髓抑制、神经毒性反应及皮肤粘膜反应。
入院诊断：胃癌（cT4aN+M1，IV期）
图1. 胃镜（2014年10月）
图2. 外院腹部CT平扫+增强（2014年10月）
小结：青年女性，胃癌诊断明确，CT提示肿瘤侵犯十二指肠，伴有肝门区淋巴结以及后腹膜淋巴结转移，已使用1周期DOF方案化疗。讨论目的：诊断和分期，以及后续治疗方案。
♦ MDT-1讨论
外科：目前考虑为局部进展期不可切除胃癌或IV期胃癌，手术无法实现R0切除或需要实施扩大胃癌切除（胰十二指肠切除术），手术获益并不明确，故暂不考虑外科手术干预。
内科：建议根据HER2检测结果决定后续治疗方案，如HER2阳性，考虑靶向治疗联合两药的化疗（赫赛汀+SOX方案）。
影像科：从目前外院CT考虑，胃窦部肿瘤累及十二指肠并侵犯肝十二指肠韧带，分期为cT4N2-3M0-1（IIIc或IV期）。
病理科：低分化腺癌明确，建议进一步明确HER2状态，行FISH检测。
MDT汇总意见：明确HER2状态，继续化疗
♦ 治疗及评估
治疗：免疫组化再次核片提示HER2（3+），FISH结果HER2基因有扩增。后续治疗：赫赛汀+SOX方案（赫赛汀315mg d1静滴+奥沙利铂200mg d1静滴+替吉奥40mg Bid口服d1-14）共8周期（2014年11月-2015年5月）。
化疗不良反应：1级消化道反应，无骨髓抑制、神经毒性反应及皮肤粘膜反应。
评估：治疗后第1、3、6个月复查腹部增强CT（图3-5）。
图3 .腹部CT平扫+增强（治疗后1月，2014年12月）
图4 .腹部CT平扫+增强（治疗后3月，2015年2月）
图5. 腹部CT平扫+增强（治疗后3月，2015年5月）
♦ 阶段小结
目前赫赛汀+SOX方案已行共8周期，进一步MDT评估治疗效果以及后续治疗方案。
阶段-2
♦ MDT-2讨论
外科：目前治疗效果较好，达到PR，影像学原发灶和后腹膜转移灶均有消退，但由于肝门部仍有肿大淋巴结，如果外科手术，若要实现R0切除，可能需行胃癌扩大切除，包括胰十二指肠切除术或联合肝动脉切除重建，手术风险大，围术期并发症发生率高，综合获益不明显，故暂不考虑外科手术。
内科：后续可考虑的维持方案为赫赛汀+替吉奥单药维持。
影像科：根据腹部CT的影像学检查，原发病灶缩小明显，后腹膜肿大淋巴结也有消退，肝门部仍有肿大淋巴结，疗效评估为PR，分期：ycT3-4aN+Mx（IIIa期）。
MDT汇总意见：疗效评估PR，后续赫赛汀+替吉奥单药方案维持化疗。
♦ 治疗及评估
治疗：赫赛汀+单药替吉奥方案（赫赛汀315mg d1静滴+替吉奥40mg Bid口服d1-14）共7周期（2015年5月-2015年9月）。
化疗不良反应：无消化道反应、骨髓抑制、神经毒性反应及皮肤粘膜反应。
评估：定期复查腹部增强CT（图6），肿瘤标志物变化（图7）。
图6. 腹部CT平扫+增强（治疗后9月，2015年9月）
图7. 肿瘤标志物变化
♦ 阶段小结
目前靶向（赫赛汀）联合化疗已行共15周期，进一步MDT评估治疗效果以及后续治疗方案。
阶段-3
♦ MDT-3讨论
外科：治疗效果确切，且患者目前生活质量较好，进食二便均正常，但外科如需R0切除，仍然需行胃癌扩大切除，手术风险和创伤大，影响患者生活质量，综合获益不明显，故暂不考虑外科手术。
内科：目前药物治疗有效，但Ki67 90%，分化差，最终会出现耐药，病人年轻，建议外科评估后积极手术治疗，如外科不建议手术，后续维持方案为赫赛汀单药，同时可考虑局部放疗。
影像科：根据腹部CT的影像学检查，目前病灶原发灶和转移灶较前明显缩小，评估PR依据充足。
MDT汇总意见：疗效评估PR，由于先前赫赛汀为赠药阶段，由于患者存在经济问题，无法继续购买靶向药物，故选择替吉奥单药方案维持化疗，同时放疗科加用局部放疗。
♦ 治疗及评估
治疗：给予单药替吉奥方案（替吉奥40mg Bid口服d1-14）维持治疗；给予病灶局部放疗（放疗靶区见图8）：1.8 Gy/次，总剂量 45Gy/25次（2015年11月-2015年12月）。
化疗不良反应：无消化道反应、骨髓抑制、神经毒性反应及皮肤粘膜反应。
评估：定期复查腹部增强CT（图9，10），胃镜复查（图11）：局部病灶未见，胃镜病理：慢性非萎缩性全胃炎，无肠化。
图8. 放疗靶区勾划（2015年11月）
图9. 腹部CT平扫+增强（治疗后16月，2016年4月）
图10. 腹部CT平扫+增强（治疗后22月，2016年10月）
图11 .胃镜（治疗后26月，2017年2月）
♦ 阶段小结
目前单药替吉奥维持化疗中，进一步MDT评估治疗效果以及后续治疗方案。
阶段-4
♦ MDT-4讨论
外科：治疗效果确切，原发灶和转移灶基本消失，病理阴性，已无外科手术必要。
内科：胃镜原发灶已不明显，且病理为阴性，评估pCR，替吉奥已维持2年半，可考虑停药，继续随访。
影像科：根据腹部CT的影像学检查，原发灶和转移灶已不明显，评估PR~CR。
MDT汇总意见：疗效评估pCR，考虑停药，继续随访。
♦ 治疗及评估
治疗：随访至今，DFS 54个月。
评估：定期复查腹部增强CT（图12），胃镜复查（图13）：局部病灶未见，胃镜病理：慢性萎缩性全胃炎，无肠化，PET-CT（图14）：胃窦部胃壁稍增厚，FDG代谢无升高，肝门区FDG代谢无升高，肿瘤标志物变化（图15）均正常。
图12. 腹部CT平扫+增强（治疗后36月，2017年12月）
图13. 胃镜（治疗后37月，2018年1月）
图14. PET-CT（治疗后39个月）
图15 .肿瘤标志物变化
作者简介
赵恩昊
外科学博士，意大利维罗纳大学访问学者
上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科副主任医师
上海-渥太华联合医学院助理教授
上海市医学会普外科分会青年委员
上海市医学会普外科分会减重代谢外科学组委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员
中国医药教育协会代谢病学专业委员会委员
上海市抗癌协会胃肠肿瘤腹腔镜专业委员会委员
上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员
专家点评
1. 这是一例治疗规范、效果也非常理想的病例，从该病例的整个诊治过程中，我们可以发现MDT在中晚期胃癌治疗中的决策作用。
2. 该患者是一位年轻女性，胃窦癌侵犯十二指肠球部，肝门部及腹膜后多发肿大淋巴，Her-2扩增，临床分期cIVa期，经MDT讨论后认为初诊时不能R0切除，予赫赛汀+SOX方案8周期，临床评估 PR。第二次MDT讨论，认为若要实现R0切除，可能需行胃癌扩大切除，手术风险大，围术期并发症发生率高，综合获益不明，建议继续全身治疗。予赫赛汀+替吉奥单药方案维持化疗7周期后，临床评估持续 PR。第三次MDT讨论时就出现了不同的观点，有意思的是内科大夫认为持续全身用药最终会出现耐药，主张手术，而外科大夫认为患者目前生活质量较好，如行R0切除，仍然需行胃癌扩大切除，手术风险和创伤大，影响患者生活质量，综合获益不明显，不建议外科手术。最终采取了一个折中的方案：替吉奥单药方案维持+局部放疗。最终的结果是患者存活至今，OS 54个月，是一个非常不错的结局。
3. 像这一类Bulky N／PAN+的病例，临床上遇到的还是不少的，其治疗一直存在着争议，目前还没有高级别的循证学依据。日本的几项系列研究，比如JCOG0001 、JCOG0405、JCOG1002的结果提示，化疗+手术切除（D2+PAND）对这类患者有不错的结果，两药（CS）或三药（DCS）的有效率在57%以上，R0切除率可达80%以上，5年的可达OS 50%以上。本病例在两药化疗的基础上，加上靶向药赫赛汀治疗，临床缓解是在意料之中的，能达到持续PR。遗憾的是最终没行手术切除，但也做了比较积极的局部治疗——放疗。
4. 就我个人的一些小小建议，对于这类具有高危腹膜转移风险的胃癌病例，治疗前最好能行腹腔镜探查，确定有没有腹膜种植，这将直接决定了治疗目标。
5. 该病例经化疗+靶向治疗后，从影像学评估，已经达到可R0切除的条件。MDT讨论时外科大夫反复强调手术创伤大，需行肝动脉切除重建或者胰十二指肠联合切除可能，考虑到患者的生活质量，最终选择了局部放疗。当然，放疗是一个不错的选择，最终结果也很不错。但个人的观点认为，该患者经全身治疗后，原发灶和转移的淋巴结明显缩小，肝动脉显示清晰，肿瘤仅侵犯十二指肠球部起始部，胃壁与胰腺的间隙存在，R0切除并不需要行联合胰十二指肠+肝动脉切除重建，D2+PAND确实可行，故认为手术切除似乎要比局部放疗更加合理。
点评专家
杜义安
浙江省肿瘤医院腹部外科病区副主任，主任医师
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员
浙江省数理医学学会胃癌专业委员会主任委员
浙江省抗癌协会胃癌外科学组常务委员
中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科学会委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会软组织肉瘤学组委员
浙江省抗癌协会肿瘤微创外科委员