肺癌靶向药耐药的番外篇

几乎所有的靶向药物治疗都会出现耐药现象，其根本原因是由于癌细胞的异质性以及动态变化。在肿瘤组织中，几乎没有两个癌细胞是完全相同的，这就好比地球上有六七十亿人口，每个人都有相同的一面，具备作为人的基本特征，可又很难找到两个一模一样的人，即便是同卵双胞胎，也是有差异的。因此，当服用某种药物时，一部分癌细胞对药物敏感，逐步被杀灭，而同时必然也存在对药物耐药的癌细胞，一开始这部分细胞可能占比很少，但是随着时间推移，耐药的癌细胞逐渐增殖富集起来，渐渐地就表现为临床上可观察、可测量的耐药现象。

药物是否耐药，疾病是否进展，在绝大多数情况下要以影像学为准，可测量病灶增大超过20%或出现了新的转移灶，就是耐药。而患者一般情况变差、体力下降、症状加重、肿瘤标志物升高等，均不能作为独立的判断标准。在临床工作中，经常遇到患者及家属单独凭症状加重或者肿瘤标志物升高，就想当然的判定药物已经耐药，匆忙停药或者更换方案，这是不可取的。

耐药、疾病进展分3种类型：

缓慢进展：全身的一个或多个病灶很缓慢地进展，几厘米的肿瘤，大半年了才增长零点几个厘米。如果是这种情况，继续服用之前的靶向药，或者联合一个温和的、单药的化疗，都是可取的。毕竟可用的靶向药物有限，要省着点用，突然停药是不可取的，一部分情况下会引起肿瘤的“报复性”加速进展。

局部进展：病人在接受靶向药治疗过程中，出现某个局部的单发或者少数几个病灶的进展。比如新出现了一个骨转移，或者出现了一个不算大的脑转移。那么可以考虑继续靶向治疗，同时对进展的局部加一点干预，比如骨转移可以放疗，脑转移可以伽玛刀等。

全面进展：病人出现了全身的、多发的、快速的进展。这类疾病进展是最凶险、预后最差的。一般建议停用原有的靶向药，有条件的病人建议再次穿刺活检，考虑化疗或者根据活检耐药的原因，给予针对性的治疗。

目前来看，EGFR耐药的机制主要分为3大类：

EGFR基因又发生了新的突变：最常见的是T790M突变，大约50%的病人是由于产生了这个新的耐药突变，导致了一代靶向药的失灵，目前针对这个新突变有第3代的靶向药（AZD9291，奥西替尼，商品名为泰瑞沙）可用，当然还包括一些少见的突变，目前尚无特异性的药物上市，只能期待越来越多的特异靶向药被研发出来。

其他基因发生了变异：EGFR信号通路被靶向药物给阻断了，为了避害趋利，癌细胞可以变着法子激活其他的信号通路，比如HER2扩增，BRAF基因突变，MET基因扩增，KRAS突变等，解决这类问题，或许需要靠同时使用EGFR-TKI以及针对性的第二种、第三种靶向药。比如同时携带EGFR和BRAF基因突变的病友，或许可以试一试联合使用EGFR-TKI以及BRAF抑制剂。

转化为小细胞肺癌：大家都知道肺癌分为两大类，小细胞肺癌和非小细胞肺癌。携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌，接受靶向治疗后，一部分会转变为小细胞肺癌，这个现象在接受第一代靶向药的患者中其实不少见，现在也已经报道出现在了小部分服用三代靶向药的病人身上，对于这类患者，可以考虑使用小细胞肺癌方案进行化疗。

小结一下：对于针对EGFR突变的靶向药，患者平均的耐药时间为10-12个月，当然会存在原发耐药和永不耐药的两种极端情况，所以服药期间建议患者每2-3个月要复查随诊一次，如果存在进展，要搞清楚进展的速度与种类，选择个体化的处理方案。希望未来有越来越多的靶点被我们认识到，同时也有越来越多的靶向药被研发出来，使得肺癌变成一种像高血压、糖尿病一样可控的慢性病。

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