发现了新的胰腺癌潜在治疗靶点

轴向CT图像与iv对比。胰头巨大腺腺癌。信用：公共领域

癌细胞的需求分子“食物”巨额生存和发展，并在公布3月27日在网上的一项研究自然在得克萨斯大学MD安德森癌症中心的大学的研究人员可能已经发现了一种新的方法来饿死一个最的细胞常见和致命的癌症，胰腺癌。

由资深作者，首席科学官兼基因组医学教授，医学博士，医学博士Giulio Draetta开发的最先进的方法用于追踪胰腺癌细胞如何在其表面重排蛋白质。这揭示了一种称为syndecan-1（SDC1）的蛋白质，它响应来自突变体KRAS的信号移动到细胞表面，KRAS是一种已知存在于90％以上的胰腺导管腺癌中的蛋白质。

该研究进一步解释，SDC1的细胞表面上的定位是必不可少的胰腺癌症细胞上调巨胞饮作用，将细胞用它来从他们的环境清除资源的机制变成能量或制备它们来划分。

尽管突变KRAS在胰腺癌中激活巨胞饮作用早已确立，但控制该过程的分子力学仍然难以捉摸。Draetta的研究小组提供的证据表明，SDC1响应来自KRAS的信号，积聚在细胞表面并诱导该途径。

“到目前为止，尚未完成对巨胞饮作用的药理学抑制，”Draetta说。“我们关于SDC1在调节KRAS驱动的胰腺癌中巨噬细胞增多症中的关键作用的研究结果邀请探索SDC1靶向用于治疗干预。”

癌症和“表面组织”

细胞表面或“表面组”是动态的，细胞膜响应来自细胞和外部环境的信号而移动。在癌细胞中，基因突变为细胞提供了严格的指示，以优先考虑支持其不受控制的生长的途径。

Draetta的团队认为，详细了解KRAS突变如何重新确定细胞膜功能的优先级，将揭示关于胰腺癌细胞用于生存的途径的关键新细节。

“在细胞表面开始了多种致癌过程，其中KRAS在物理上和功能上相互作用，直接指导恶性转化和肿瘤维持所必需的信号，”Draetta说。“对表面组复杂性的见解在技术上受到限制，直到最近，在胰腺癌的情况下，在KRAS信号传导的情况下，胰腺癌表面组的功能和组成的遗传控制仍然很大程度上未被探索。”

由于KRAS突变在胰腺导管腺癌中非常频繁 - 这是一种破坏性疾病，五年内只有8％的存活率 - 研究人员设计了一种方法来研究胰腺癌模型中的细胞表面，其中KRAS可以打开和关闭。

研究人员发现，细胞表面的蛋白质对KRAS表达的反应发生了巨大变化，而SDC1是表达KRAS时最丰富的蛋白质之一。这代表了KRAS指示SDC1穿过细胞在地面上完成其工作的第一个直接证据。研究人员使用不同的方法来阻止SDC1整合到细胞膜中，即使SDC1可能存在于细胞内，它也只会在细胞吞噬细胞表面时上调微小细胞增多症。

尽管了解KRAS在保持胰腺癌细胞存活方面的重要性，但研究人员难以针对KRAS。临床上没有可以充分关闭KRAS信号杀死癌细胞的药物。了解SDC1在KRAS的控制下作用为胰腺癌细胞提供能量可以使具有这种侵袭性突变的肿瘤通过靶向SDC1来治疗，并且其在细胞表面上的存在可能使其更容易受到治疗干预。

“我们认为细胞表面是一个令人兴奋的地方，可以寻找更多关于癌细胞与正常细胞根本不同的线索，”Draetta说。“已经针对SDC1的单克隆抗体正在测试多发性骨髓瘤，这一科学步骤可能会开启胰腺癌类似疗法的临床研究。”#清风计划#

更多信息： Syndecan 1是胰腺癌巨噬细胞增多症的重要介质，Nature（2019）。DOI：10.1038 / s41586-019-1062-1，https ：//www.nature.com/articles/s41586-019-1062-1

期刊信息： 自然