《Science》发布：百年血压之谜被破解，高血压患者的福音来了！

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一百多年来，压力感受器神经元如何敏锐地感知血压一直是个谜。

高血压作为最常见的慢性疾病之一，很多人都对它见怪不怪了。

谁家里还没有个高血压的亲戚了？作为体检的必查项目，进医院看内科之前必测的血压检查，可以说是广大医务工作者和医学生们再熟练不过的“基本功”了。小编就记得自己曾经一天之内测了不下80次血压。

可能有人会疑问，有必要测那么多血压吗？不测不行吗？

答案是，不行！

高血压的危害没你想的那么简单。仅就明确发现的风险，长期高血压可能导致脑卒中、冠心病、心肌梗死、心力衰竭、房颤、终末期肾病等等疾病。不想被各种严重的心血管疾病缠上，严密监测和控制血压不能少！

然而，中国目前的高血压状况真是不容乐观。

以140/ 90mmHg为诊断标准，中国估计有2.4亿高血压患者；而若以美国130/80mmHg的诊断标准，中国高血压患者已接近5亿！中国高血压防治形势严峻。

但好消息是，关于血压调控的基础研究取得了突破性进展，我们终于发现了血压调控的分子机制！

最近，美国Scripp研究所在《Science》上发表的一篇文章，明确PIEZO1和PIEZO2是自主神经系统感觉神经元中的压力转换器，可触发压力感受器反射。也即是解释了“血压变化如何转化为神经传递信号”这个百年谜题。

这个发现对广大高血压患者和“吃瓜群众”们意味着什么呢？

简答地说，降压新药有望被开发！难治性高血压有药可用了！广大高血压患者的福音！

图1：相关研究发表在《Science》杂志上

在开始之前，让我们思考一个小问题。

在久坐之后突然站起时，你的血压会迅速降低，但你却不会因此晕倒，这是为什么呢？

因为动脉压力感受器反射！

颈动脉窦和主动脉弓血管壁外膜下有丰富的压力感受性神经末梢，即压力感受器。

图2：颈动脉窦

不知道大家有没有看过类似的新闻：许久未见的情侣热情拥抱，结果因为女方颈部被搂住而压到了颈动脉窦，最终竟导致了女友死亡。

这并非骇人听闻，颈动脉窦因为存在压力感受器，所以对压力特别敏感，甚至很小的压力，即可导致心跳缓慢，血压下降，甚至丧失知觉。

可见压力感受器在血压调节中的作用有多重要。

在血压突然下降的情况下，压力感受器神经末梢受到拉伸，触发传递信号到中枢神经系统，进而加快心率，增加心肌收缩力并诱导血管收缩。相对的，血压突然升高会引发相反的反应。从而最大限度地减少了短期动脉血压波动。

压力感受器反射功能障碍的患者通常会出现体位性低血压，即站立时出现的血压严重下降，从而导致头晕甚至昏厥。压力感受器功能受损还可预测心肌梗死和心力衰竭患者的心律失常和早期死亡。

尽管动脉压力感受器反射如此重要，并且这个概念在80多年前就开始被描述，但此前人们对“血压变化如何转化为神经传导的电信号”这个问题却一头雾水，真称得上是心血管领域的百年谜题。

最终破解了这个百年谜题的Scripps研究团队，同时也是8年前首次发现PIEZOs可能为机械敏感性阳离子通道组成部分的研究团队。

那么，这个PIEZOs究竟是何方神圣？值得Scripps研究所付出8年的血汗。

人被挠，就会痒。

在这个过程中，“机械敏感性阳离子通道”将机械刺激转化为了神经信号，这个过程因此被称为“机械转导”。

“机械转导”在胚胎发育、触觉、痛觉、本体感觉、听觉、血管张力和血流的调节、肾脏的流量感知、肺的生长和损伤、骨和肌肉的稳态等多个方面起着重要的作用。但长期以来，“机械转导”相关的分子机制却无法得到确定。

这时候就轮到我们的主角PIEZOs蛋白出场了。

PIEZO1和相关的PIEZO2是在脊椎动物中广泛存在的多通道跨膜蛋白，在无脊椎动物、植物和原生动物中具有同源物。在人体中，PIEZO1在心血管系统中显著表达，PIEZO2可见于感觉神经元。

最早在2010年，美国Scripps研究所发布于《Science》的一篇文章中，PIEZOs被鉴别为机械敏感性阳离子通道的组成部分。也就是说，PIEZOs可能参与到了“机械转导”的过程中。

自此，PIEZOs正式C位出道，相关研究一发不可收拾。此后8年，PIEZOs相关研究在顶级期刊上发表超过30篇，其中，2010年后发表的研究超过总体的85%。

图3：PIEZOs相关研究在顶级期刊上发表超过30篇

PIEZOs更多神奇作用也开始被发现，包括感知肺部压力、不同轻重的触摸以及痒觉，PIEZO1甚至能帮助红细胞维持形状。

不仅如此，PIEZOs门控机制和三维结构也同样成为研究热点。去年1月，《Nature》杂志发表了中国学者关于发现哺乳动物机械门控PIEZO1离子通道的高分辨率三维结构的文章，并首次提出PIEZO通道以类似杠杆原理进行机械门控的精巧工作机制。

可见，将PIEZOs称为“明星分子”“名刊常客”一点都不为过，并且“人气”不减当年。

研究人员假设：PIEZO1和PIEZO2是参与压力感受器功能的关键受体。为了证明他们的假设，作者在监测血压和心率的同时进行了多次不同的体内试验。

他们标记了颈动脉窦神经元，同时发现了 PIEZO1和PIEZO2阳性受体。

图4：研究者发现神经元中存在PIEZOs受体

然后在 PIEZO1 基因敲除、PIEZO2 基因敲除和双基因敲除 (DKO) 小鼠中测试了各种药物的效果。

他们注意到，苯肾上腺素（PE）诱导的心动过缓在 DKO 小鼠中不存在，压力感受器敏感性被根除，但在 PIEZO1 或 PIEZO2 基因敲除小鼠中没有。PE诱导的高血压在 DKO 小鼠中也显著增高。

图5：PE诱导的高血压在DKO小鼠中显著增高

同样，DKO 小鼠中硝普钠给药后心率的变化减少。

他们还在自由活动的清醒小鼠中测试了血压变异性。与野生型小鼠相比，DKO小鼠有更高的平均动脉压和血压变异性。

与野生型小鼠相比，DKO 小鼠的高香草酸（一种主要的儿茶酚胺代谢产物）水平也较高，提示去甲肾上腺素浓度升高，与人类压力反射衰竭患者相似。

实验结果支持PIEZOs受体功能缺失可导致压力感受器功能受损的假设，并且PIEZO1和PIEZO2受体是压力感受器功能的关键机械感受器。

图6：动脉压力感受器通过表达PIEZO1和PIEZO2的感觉神经元持续监测动脉血压

尽管目前仍处于基础研究阶段，但确定这种反应的分子参与者可能有助于阐明动脉压力感受器在维持正常血压中的作用，从而为开发激活压电通道以抑制过度交感神经活动的新药提供基础。

未来的方向，可能是进一步研究PIEZO1和PIEZO1的协同工作原理，它们与不同神经元的互动，以及人类遗传改变如何影响这些蛋白质功能进而影响血压调节。

参考文献：

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[7]Woo, S., et al. Piezo2 is required for Merkel-cell mechanotransduction. Nature, 2014. 509(7502): p. 622-626.

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[9]Nonomura, K., et al., Piezo2 senses airway stretch and mediates lung inflation-induced apnoea. Nature, 2017. 541(7636): p. 176-181.

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