调脂领域的新领悟——LDL-C“低一点 好一点”

众所周知，血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素，而其首要干预目标是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。自他汀问世以来，大量的循证医学奠定其为降低LDL-C的首选药物的基础。他汀类药物已历经了30余年的发展历程，早期大规模临床试验证实他汀类药物可显著降低LDL-C水平和冠心病病死率，致残率及总病死率，而非心血管病病死率并未增加。值得指出的是，新近的诸多研究结果均提示他汀类药物降脂治疗呈现为在一定范围内LDL-C水平“低一点好一点”的科学趋势。

► 李建军

撰写 | 李建军（中国医学科学院阜外医院 ）

高强度他汀临床应用的争议

他汀问世初期，AFCAPS/TexCAPS、WOSCOPS、CARE、LIPID、4S等5项里程碑意义的临床试验的相继发表，突破了血脂正常值的基本概念。这些大规模临床试验结果显示，他汀治疗后，冠心病合并高胆固醇血症患者病情越重，收益越大，且无冠心病无血脂异常患者也可获益。早期的荟萃研究发现，如果将LDL-C80～100 mg/dl作为参照，治疗后LDL-C水平降低至40 mg/dl仍有明显获益，即LDL-C“低一点好一点”。随后进入了强化他汀的新时代。新近的荟萃分析结果同样验证这一观点，实验结果显示，强化他汀治疗与非强化他汀治疗相比，前者进一步降低LDL-C0.51 mmol/L，主要心血管事件风险再降低15%。因此，在LDL-C水平“低一点好一点”这一观点的驱动下，大剂量他汀和强化他汀的观念随之诞生。

事实上，2010年发表在Lancet的CTT（CholesterolTreatmen tTriallists’Collaboration）荟萃研究选取了包括西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）在内的21项临床试验，129526例患者进行分析，结果显示在实际临床治疗中常用中强度他汀，且降低LDL-C幅度基本在30%以内。其中，WOSCOPS研究的受试者为尚未罹患冠心病的人群，通过普伐他汀（40 mg/d）治疗后，治疗组LDL-C下降26%，冠心病（CHD）事件（非致死性心肌梗死或CHD死亡）的相对危险性降低31%，心血管病病死率降低32%，且治疗组非心血管事件的病死率并不增高，各种原因的总病死率降低了22%。德克萨斯空军冠心动脉粥样硬化预防研究（AFCAPS/TexCAPS）亦为冠心病一级预防试验。在这一研究中，应用洛伐他汀（20 mg/d）的治疗组LDL-C下降25%，首次冠脉事件的发生率较对照组下降37%，致死性或非致死性心肌梗死和不稳定型心绞痛的发生率分别下降40%和32%，心血管事件的病死率下降25%。多项临床研究结果显示中强度他汀在一定程度上也可显著降低LDL-C和MACE事件，尽管高强度他汀可更加明显降低LDL-C和MACE事件，然而高强度他汀是否适合中国人群仍存争议。

中国新指南强调中强度他汀为主策略

我国《2016年中国成人血脂异常防治指南》推荐起始宜应用中强度他汀。为何我国推荐起始中强度他汀治疗，而非高强度他汀？探究其潜在的原因，主要有以下几个方面：①根据血脂基线调查研究显示，中国人的平均LDL-C水平相对较低，低于西方人群。②一系列世界范围多中心、横断面研究，纳入了25697名已接受至少3个月降脂药物（LLD）治疗的门诊患者（年龄＞45岁），这些患者来自全国5大区27个省市的122家覆盖各个科室的不同等级的医院（包括社区和教学医院），研究提示我国患者常用中强度他汀。并且，同年的一项全国性多中心、前瞻性、随机开放研究显示中国ACS患者服用高剂量他汀未能研究获益。③国外指南指明，他汀起始大剂量使用对象不包括亚裔。其中，2013年ACC/AHA指南推荐中，特别声明亚裔患者在使用高强度他汀可能需要慎重决定。并且亚裔血统可能也会影响起始他汀治疗的强度选择。④中等强度他汀可使我国大多数患者达标。⑤研究表明他汀降低15%即可以减少心血管疾病风险，按照6%的原则，中强度他汀在此基础上大约增幅两个梯度，达到25%~50%的降幅是可以实现的。⑥中国人群高剂量他汀应用后耐受差。⑦他汀获益随时间延长而增加，长期治疗更重要。因此，我国新版指南推荐应用中强度他汀。

中强度他汀与LDL-C“低一点好一点”

在我国实际临床应用中，推荐使用中强度的他汀，而中强度他汀存在诸多选择。文献报道匹伐他汀1~4 mg/d是中强度他汀中较好的选择。研究显示，匹伐他汀常用剂量2 mg/d即可降低LDL-C＞40%，4 mg/dLDL-C降幅可达50%。在中国人群强效降脂策略中，匹伐他汀对比其他他汀类药物，剂量具有一定优势。研究表明，同样达到降脂41%，各个他汀的使用剂量不同，匹伐他汀仅需2 mg/d，而阿托伐他汀则需20 mg/d，辛伐他汀40 mg/d，洛伐他汀80 mg/d，瑞舒伐他汀10 mg/d。

匹伐他汀拥有最大规模亚裔人群数据，一项前瞻性上市后大规模（N=20 279）、长期（104周）的LIVES研究，探究了高胆固醇血症患者使用匹伐他汀1~4 mg/d疗效，结果显示患者LDL-C、HDL-C同时达标综合改善血脂谱。值得注意的是，未来的他汀使用中，除首要关注他汀降低LDL-C效应外，还应考虑其他的指标，如甘油三脂（TG）等。有研究表明，匹伐他汀降低血TG水平达31.2%。另外2009年的一项研究显示，对于低HDL-C的患者而言，匹伐他汀升高HDL-C的作用更加明显。

此外，LIVES延长试验平均随访5.31年，观察匹伐他汀的安全性和有效性。试验选取高胆固醇血症伴2型糖尿病患者6582例，分别匹伐他汀1、2、4 mg/d治疗。结果显示匹伐他汀除显著降低LDL-C水平外，糖化血红蛋白水平下降0.4±1.5%。在糖代谢安全方面，多项研究及荟萃分析表明匹伐他汀对糖代谢没有影响，不增加新发糖尿病的风险。在实现LDL-C“低一点好一点”领悟过程中，有证据表明，匹伐他汀+依折麦布联合治疗，可更为显著降低LDL-C。

综上所述，同样通过降低LDL-C水平，以获得更好的疗效，国外指南及临床推荐应用高强度他汀，但其并不适合我国国情。中国成人血脂异常防治指南推荐使用中强度他汀类药物来降低LDL-C，并且降幅达到25%~50%。在众多中等强度他汀中，匹伐他汀是一种全面调脂，安全有效的中高强度他汀类降胆固醇药物，2 mg/d即可达标。其不但具有最大规模亚裔人群数据，而且显示对于血脂其他指标有益，如升高HDL-C，降低TG。在糖代谢方面，不增加新发糖尿病风险。在降脂治疗中，我们应该坚持LDL-C“低一点好一点”和中等强度的他汀，走中国特色的抗击动脉硬化性心血管疾病之路。

李建军，1983年和1986年分别获武汉大学医学院医学学士和硕士学位。1995年获日本九州大学医学部博士学位，1996-1997年在美国路易斯维尔大学做博士后工作。现任阜外心血管病医院脂代谢异常与心血管疾病诊疗中心主任，51B病区主任，主任医师﹑教授﹑博士研究生导师。主要工作为脂代谢、炎症与冠心病相关的临床诊治与科学研究。社会兼职50余项，包括美国心血管学会和欧洲心血管学会会员，在SCI收录期刊以第一和/或通讯作者发表论文250余篇，影响因子总积分500余分。完成与在研省部级课题17项。7余种SCI源期刊杂志编委。对冠心病（包括介入治疗）、高脂血症、高血压等心血管疾病的诊治有较丰富的经验。

中华医学信息导报

《中华医学信息导报》创刊于1986年，为中华医学会机关报。本报以“传播医学信息，引领临床实践”为办刊宗旨，积极打造“中国医学学术发布首选平台”。

欢迎订阅信息导报

邮发代号：2-683；

订阅单价：半月刊，4.8元/期，115.2元/年。

咨询电话：010-85158530

投稿邮箱：[email protected]