多篇文章解析癌症耐药研究新进展！

耐药一直是癌症难以治疗的一个主要原因，近年来科学家们在癌症耐药领域进行了大量研究，取得了很多可喜的成果，分享给大家！

【1】Cell Metab：胰腺癌为什么耐药？可能是巨噬细胞在捣鬼！

doi：10.1016/j.cmet.2019.02.001

一项由密歇根大学（University of Michigan，UM）Rogel癌症中心的研究人员领导完成的最新研究发现肿瘤相关的免疫细胞分泌的相似的化合物可以削弱一种治疗胰腺癌的一线化疗药物的疗效。化疗药物吉西他滨是一种抗代谢药，它和细胞摄取的正常代谢物质很相似，但是一旦被细胞摄取，它就会通过扰乱细胞的功能来杀死细胞。胰腺癌中的肿瘤相关免疫细胞会释放相似的代谢物质，这些物质会抑制吉西他滨杀伤癌细胞的能力。

这些结果将帮助预测哪些病人可能对吉西他滨治疗产生反应，也为揭示其他种类的肿瘤中免疫细胞在化疗耐药中扮演的角色提供了参考，相关研究成果于近日发表在《Cell Metabolism》上。

【2】Nat Commun：研究人员揭示部分肺癌耐药的根本原因

doi：10.1038/s41467-018-08074-0

来自金泽大学的研究人员在《Nature Communications》上发表最新研究表明AXL（酪氨酸激酶受体家族的一员）会导致一些肺癌病人对奥西替尼具有固有的耐药性，联合奥西替尼和AXL抑制剂可以显著削弱癌细胞对奥西替尼的耐药性。

治疗癌症会经常使用基于酪氨酸激酶抑制剂的药物，其中一种叫做奥西替尼，它已经被批准用于治疗EGFR突变的肺癌，具有一定的疗效。但是一些病人却天生具有对奥西替尼的耐药性，因此对该药反应很差。来自金泽大学的Seiji Yano及其同事现在发现AXL导致产生了耐受奥西替尼的癌细胞，从而导致了肺癌对奥西替尼的耐药性。研究人员首先在体外实验中发现奥西替尼会激活EGFR突变的肺癌细胞中的AXL，随后他们发现AXL活性和细胞对酪氨酸激酶抑制剂之间的敏感性反相关，AXL表达与病人对奥西替尼的响应较差以及更早复发有关。

【3】Mol Bio Cell：环境压力介导的基因突变导致癌细胞耐药

doi：10.1091/mbc.E18-10-0626

细胞如何获得基因突变是一个非常基础的生物学问题，研究这个问题对于生物医学研究的许多领域（从肿瘤进化到细胞多药耐药性）都有影响。尽管染色体组型异质性是癌细胞的一个特点，但是研究人员并很少发现癌细胞基因组中存在导致染色体不稳定的基因突变，这意味着这个现象还受一些非遗传的因素影响。

而近日来自新加坡A*STAR研究所的生物医学科学家们发现旨在杀死癌细胞的极端条件会使癌细胞更耐受治疗。例如温度升高、营养物质缺乏以及其他环境压力都会引起癌细胞获得大量的基因突变，其中一些突变会使癌细胞对常用的抗癌药物更耐药。这项研究对使用最大治疗压力来消除肿瘤的方法提出了警告。

“尽管我们确实需要极端的疗法来杀死癌细胞，但是我们的研究发现这些疗法也许是把双刃剑。”

【4】Cell Rep：老药新用！一类乳腺癌药物有望治疗耐药性肺癌

doi：10.1016/j.celrep.2018.12.003

近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自Francis Cric研究所的科学家们通过研究发现，一类用来治疗某些乳腺癌的药物或能帮助有效治疗对靶向性疗法产生耐药性的肺癌；文章中，研究者发现，当名为p110α的蛋白功能被阻断后，基因EGFR突变所诱发的小鼠机体的肿瘤就会发生明显萎缩。

阻断p110α的药物目前在针对某些类型乳腺癌的临床试验中表现出了巨大潜力，未来这种药物有望被批准在临床中使用，这项最新研究结果表明，这些药物或许能给EGFR突变且对疗法产生耐受性的肺癌患者带来潜在益处。研究者Julian Downward教授说道，在最初几年里，靶向性疗法对于治疗EGFR突变的肺癌患者非常有效，这些药物一直在不断改善，但很不幸的是，在使用了几年后，癌症开始对疗法变得耐受，并且开始不断扩散，而当前肺癌患者所使用的二线疗法就是常规的化疗手段，这种疗法并不具有靶向性，同时还会产生严重的副作用。

【5】Nat Med：重大进展！鉴定出耐药性肺癌的致命弱点

doi：10.1038/s41591-018-0264-7

某些肺癌的特征在于蛋白EGFR发生突变。在正常情形下，EGFR作为复杂分子通路中的一种“开启/关闭（on/off）”开关，告诉细胞何时适合生长和分裂（即开启），何时不适合生长和分裂（即关闭）。尽管这个分子通路通常知道何时自我关闭，但是在肺癌中发现的发生突变的EGFR蛋白仍然处于“开启”状态。 这导致异常的细胞增殖并将健康组织转化为癌症。

尽管科学家们已开发出靶向EGFR突变蛋白并激活肿瘤自毁机制的特制药物，但是它们的疗效很少会持续下去。即使在接受连续三代日益强效的特异性地靶向这种突变蛋白的精准药物治疗后，结果总是相同的：在长达18个月的病情缓解后，癌症复发了。当癌症复发时，它具有耐药性，而且比之前更具侵袭性。

【6】Clin Cancer Res：黑色素瘤耐药不要怕！BRAF抑制剂联合T细胞过继疗法轻松搞定

doi：10.1158/1078-0432.CCR-18-2725

来自威斯塔研究所和莫菲特癌症研究中心的联合研究团队近日发现BRAF靶向疗法会使耐药性黑色素瘤细胞对杀伤性T细胞的攻击更敏感，相关研究结果于近日发表在《Clinical Cancer Research》上，该研究表明过继性T细胞疗法也许可以让对BRAF抑制剂产生耐药性的病人获益。

大约50%的黑色素瘤病人携带一个BRAF蛋白突变。基于BRAF及其下游信号的抑制剂的靶向疗法对这些病人很有效，但是病人的长期受益却很有限，主要原因就是会产生药物耐受性。过去的研究表明BRAF抑制剂可以对T细胞介导的抗癌免疫反应产生正面影响，而最近的一个小型临床实验也发现联合BRAF抑制剂和过继性T细胞疗法可以产生积极的临床反应。“这种联合疗法很有潜力，但是我们对导致这一现象的机制却并不清楚。”该研究共同通讯作者、威斯塔研究所免疫学、微环境和转移项目组组长、Christopher M. Davis 教授Dmitry I. Gabrilovich博士说道。“更重要的是，我们没有关于对BRAF抑制剂产生耐受性的病人也可以从这一联合疗法中获益的证据。”

【7】Sci Transl Med：科学家有望开发出克服HER2阳性乳腺癌患者耐药性的新型疗法

doi：10.1126/scitranslmed.aav1620

能够促进癌细胞生长的HER2蛋白在大约20%的乳腺癌中都存在，由于HER2阳性的乳腺癌更倾向于具有侵袭性，得益于HER2抑制剂（比如曲妥珠单抗）的帮助，这类乳腺癌患者的预后一般较好，然而并不是所有的HER2阳性乳腺癌患者都会对当前的HER2抑制剂产生反应。

近日，一项刊登于国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自罗兹韦尔公园癌症研究所的科学家们通过研究发现，一种名为PEPD-G278D的新型抗癌制剂或许有望克服HER2阳性乳腺癌患者耐药性的发生；这种新型的HER2抑制剂有望在多个不同方面发挥作用。

【8】Nat Commun：阐明卵巢癌对新型靶向性疗法产生耐药性的分子机制

doi：10.1038/s41467-018-06656-6

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自美国威斯达研究所的科学家们通过研究揭开了携带ARID1A基因突变的卵巢癌对EZH2抑制剂产生耐药性的分子机制，研究结果表明，抑制细胞死亡调节子BCL2或能有效避免或预防卵巢癌疗法的耐药性。

ARID1A基因的突变在透明细胞卵巢癌中非常频繁，而且其也是诱发癌症恶性进展的驱动子，此前研究人员通过研究发现，ARID1A突变的卵巢癌对EZH2的抑制非常敏感，EZH2是一种特殊酶类，其能促进DNA压缩，也就是说，EZH2抑制剂的使用或许能作为治疗卵巢透明细胞癌（ovarian clear cell carcinoma）的潜在靶向疗法。

【9】Nat Commun：揭示基底样乳腺癌耐药性产生新机制

doi：10.1038/s41467-018-05729-w

癌症中的肿瘤内异质性（intratumoral heterogeneity）源于基因组不稳定性和表观基因组可塑性，并且与癌症对细胞毒性治疗和靶向治疗的抵抗性存在关联。

在一项新的研究中，来自美国俄勒冈健康与科学大学的研究人员证实由分化状态标志物表达定义的细胞状态异质性在三阴性乳腺癌亚型和基底样乳腺癌亚型中是高度存在的，而且在利用一系列途径靶向性的治疗化合物进行治疗期间会出现标志物表达发生变化的药物耐受性持久性（drug tolerant persister， DTP）细胞群体。

【10】Gastroenterology：一箭三雕！新药可抑制胰腺癌生长、耐药和转移

doi：10.1053/j.gastro.2018.08.028

根据一项由西达赛奈医疗中心（Cedars-Sinai）领导完成的最新研究，一种新开发的药物可以防止最常见的胰腺癌在实验小鼠体内的生长和转移。这项研究于近日发表在《Gastroenterology》上，该研究还发现这个叫做Metavert的药物也许可以防止病人对现有的胰腺癌化疗药物产生耐药性。

“这是一项令人兴奋的发现，可能有助于提高胰腺癌病人的生存率。”西达赛奈医疗中心Samuel Oschin综合癌症研究所药学和生物医学科学助理教授Mouad Edderkaoui博士说道，他是该研究领导作者。“如果我们可以在人身上验证这些结果，那么我们就有了可以显著延长胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）病人生存期的药物，而PDAC是一种非常难治的癌症。”

胰腺癌是美国第三大癌症相关死亡的诱因。据估计今年美国将有55000人被诊断患上PDAC，而44000人将死于PDAC。目前胰腺癌的五年生存期仅为7%。胰腺癌病人中有95%的病人是PDAC，它来源于胰脏内小管内壁的细胞。