纽约时报深度长文：我们的癌症精准医学观念太狭隘了吗？

编者按：随着基因检测技术的进步，我们可以深入了解癌症基因层面的本质，但随之而来的问题是，我们能否带来新的癌症疗法？最近，《众病之王：癌症传》的作者悉达多•穆克吉（Siddhartha Mukherjee）博士在《纽约时报》上发表了名为“The Search for Cancer Treatment Beyond Mutant-Hunting”的文章，向读者们分享了他关于癌症的最新思考，把基因突变和测序在癌症精准医学中的作用和局限向我们娓娓道来。

几周前，在我去参加癌症和精准医学会议的路上，我想到 Saul Steinberg 在《纽约客》封面的插图“View From Ninth Avenue”。这幅画描绘了从一个典型的纽约人的眼睛看到的世界地图。我们好像站在纽约第九大道的某个地方，朝水那边望去。第十大道上到处都是行人和车辆。哈德逊河是一个灰蓝色的条带。但是世界上的其他地方都消失了——不相干的，无关紧要的，像芝麻掉在饼上。堪萨斯城、芝加哥、拉斯维加斯和洛杉矶是地平线上的闪光点。有一条水域表示太平洋，还有一些遥远的国家：日本、中国、俄罗斯。整幅画就像是一个自恋和固执己见的笑话：纽约人的世界从纽约开始和结束。

View From Ninth Avenue（Photo illustration by Cristiana Couceiro. Source Credit: Michael Bonert, via Wikimedia Commons）

2000 年代中期，我有时感觉到，癌症医学好像正在从自己的第九大道观看世界。我们的愿望被基因组学主导——新发现的对细胞基因组进行测序的能力（“基因组”是指存在于生物体或细胞中的全套遗传物质）。当然，癌症一般是由基因突变驱动异常细胞生长而引起（细胞生理学的其他特征，如细胞的代谢和存活也受到影响）。通过鉴定癌细胞中的突变基因，按这个逻辑，我们设计杀死细胞的新方法。因为对于个体患者的突变是独特的——某个女性的乳腺癌可能有 12 个基因突变，而另一个乳腺癌患者可能是不同的 16 个基因有突变——我们将“个体化”癌症药物给予患者，从而大大提高了治疗的有效性。

这种想法有令人振奋的记录。在 2000 年代，一种名为赫赛汀（Herceptin）的药物被证明对乳腺癌患者有效，但前提是癌细胞携带 HER-2基因遗传突变。另一种药物格列卫（Gleevec）只有在肿瘤细胞具有BCR-ABL基因突变或c-kit基因突变时才起作用。在我们的许多基因组信徒的头脑中，癌症问题已经变成了一个相当简单，可扩展的算法：找到患者的突变，并将这些突变与药物相匹配。所有其他变量——癌细胞存在的细胞环境，癌症周围的代谢和激素环境，或者是癌细胞周围的人体——可能是不相关的遥远的点：（就像那幅画上的）日本，中国，俄罗斯。

为了实现基因突变指导治疗，研究人员开始了两种试验。第一种被称为“篮子试验（basket trial）”，含有相同突变的不同类型的癌症（例如肺癌，乳腺癌和胃癌）用相同的药物治疗——本质上，是把基因水平上相似的癌症放进同一个“篮子”。与“篮子试验”相反的是“雨伞试验”。一种癌症——例如肺癌或黑色素瘤——根据基因突变分为不同的亚型，并且每种亚型都用不同的靶向药物治疗。在常见的伞（肺癌）下——携带不同基因突变的肿瘤将用完全不同的药物进行治疗。

篮子试验和雨伞试验的基本原理（图片来源：NIH）

篮子试验有些效果。2015 年发表了一项具有里程碑意义的研究，122 名患有几种不同类型癌症（肺癌，结肠癌，甲状腺癌）的患者具有相同的基因突变，因此使用相同的药物 vemurafenib 治疗。这种药物在某些癌症中起作用——在肺癌中有 42% 的缓解率——但在其他癌症中根本没有：结直肠癌的缓解率为 0%。尽管这个药物靶向的突变在所有人类癌症中相对较罕见，但最近该药的篮子试验已经显示出惊人，甚至持久的缓解率。

雨伞试验呢？结果参差不齐——有些人还令人失望。一项 BATTLE- 2 研究根据基因测序将肺癌患者分成不同的组，每组用四种不同的药物组合进行治疗。该试验希望证实含有 K -RAS 基因突变的肿瘤患者对一种特定的药物组合特别敏感（在小鼠的临床前数据表明这种组合对患者有效）。但是这项雨伞研究中费力的策略——对肿瘤进行活检，测序，然后将患者按照突变指导治疗——提供了很少治疗方面的新进展。总体上，携带 K -RAS 基因突变的患者（癌症生长的关键驱动基因）在给予组合药物治疗时没有活得更长。一位专家评论道：“最终，该试验没有确定任何新的有前景的治疗方法。”测序似乎没有使我们的治疗变得更加明智。

这些早期研究的失望加剧了对精准医学的公开批评。也许我们被基因测序技术迷惑——完全看到癌症的遗传本质，难免会生出用靶向药物治本的愿望。来自 M.I.T. 的癌症生物学家 Michael Yaffe 博士在《Science Signaling》杂志上写道：“生物医学科学家沉迷于数据，就像酗酒者沉迷于廉价的酒一样。在那个古老的笑话中，醉汉在灯下寻找丢失的钱包，生物医学科学家也倾向于在最亮的测序领域研究——这里可以尽可能快地获得最多数据。像数据瘾君子一样，当真正在临床上有用的信息可能在其他地方时，我们仍然继续关注基因组测序。”

这是肿瘤学家和患者现在的愿景，寻找“其他地方”——第九大道以外的世界。癌细胞内的突变当然携带相关生理学信息——其生长倾向、脆弱性、导致致命疾病的可能性，但除了突变之外，还有另一个信息世界。为了在人类宿主体内生长和繁殖，癌细胞必须指派数十甚至数千个非突变基因来达到其目的——将这些基因“开启”和“关闭”，就像病理学指挥官劫持了一艘船，现在他要用所有正常的齿轮和杠杆来开启新的恶意征程。并且癌细胞必须生活在其宿主体内的环境中——逃避免疫系统，占领某些特定组织，转移到非常特殊的部位（在一些癌症中是骨骼而不是肾脏；在一些癌症中是肝脏而不是脾脏）。如果“临床上真正有用的信息”位于这些领域内——在癌细胞笼络的正常基因网络中，在癌细胞与宿主的免疫系统相互作用的机制里，或者在癌细胞生长需要整合的代谢途径中？

在今年芝加哥举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，展示了这个正在改变的、也更加广阔的癌症精准医学的前景。也许本届 ASCO 会议上汇报的研究中最重要的是一项大规模临床试验，该试验根据癌细胞中基因表达模式（而不是单基因突变）确定了不会从化疗中获益的乳腺癌患者。通过识别携带这些“更安全”的遗传指纹的肿瘤，该研究有望每年使成千上万女性避免有毒、昂贵且无效的化疗。找到不应该被纳入标准化疗篮子的患者的能力，这也必须成为精准癌症治疗最有价值的目标之一。在 ASCO 上，其他团队展示了新一代药物的效果，这些药物调动人体免疫系统去攻击某些癌症，通过寻找癌细胞上的生物标志物，预测哪些肿瘤可能会有反应（提示：它可能不是单个基因突变）。

关键一点在于，精准医学不仅仅是精准的捕捉基因突变。它可能没那么高技术含量，可能适用于癌症以外的其他疾病。在骨科中，精准医学可能是发现肩部骨折的突变，预测传统肩部手术对这些患者不会成功。它可能会再次用到基因测序——但这次是用基因组合的算法来预测结果（例如，条件 A 加 B，去掉 C，会对药物有反应吗？）。或者它可能会完全跳过基因测序：在我的实验室里，一位博士后正在用迷你的“类器官”技术从个体患者身上培养癌细胞——重现活肿瘤的三维细胞结构——并测试数千种药物，在患者用药前找到可能在这些类器官中起作用的药物。

当然，这些方法还必须在随机临床试验中进行测试，以确定它们是否提供益处。它们能否基于合理的成本？这些好处是否会对公共健康产生影响？但是癌症治疗的变革需要时间、耐心和勤勉，以及怀疑主义。通过缩小对精准医学的定义，我们也缩小了为患者提供精准、周到的治疗，或者有时不治疗的雄心。如果再通过这种缩小的狭隘来看待癌症，那将是一种羞耻。

参考资料：[1] The Search for Cancer Treatment Beyond Mutant-Hunting

本文转载自：药明康德