【深度解读】看海外前沿技术如何突破癌症治疗的关键瓶颈（一）
1、 挑战一：如何攻破最致命的肿瘤：多形性成胶质细胞瘤(Glioblastoma, GBM)
2、 挑战二：如何开发真正的新一代靶向疗法？
3、 挑战三：CAR-T如何实现平民化？
在谈“癌”色变的年代，毋庸置疑，肿瘤成为全民最为关注的医疗领域。从传统的化疗，到靶向疗法，再到这几年炙手可热的肿瘤免疫疗法，攻破肿瘤的探索从未停止。根据IQVIA2018年发布的“全球肿瘤学趋势”报告显示，2013年到2017年，肿瘤新药物获批数量高达63种。
报告同时也指出，火热的肿瘤免疫疗法，现有的药物作用机理高达60种，这开启了无数的可能性，也同时验证了肿瘤作为极其复杂的疾病，在进行药物开发时需要严谨的科学理论支持以及突破式创新思维，才能从千丝万缕的的错综关系中寻找到根本。
本文将抛砖引玉，从癌症治疗的几大核心挑战展开，并一一介绍海外前沿技术对此作出的相应对策。
如何攻破最致命的肿瘤：多形性成胶质细胞瘤(Glioblastoma, GBM)
GBM是所有肿瘤最致命的类型之一，复发率几乎为100%， 5年总生存率只有约5%，而乳腺癌等控制较好的病人5年总生存率可达80%以上。现有GBM的标准治疗手段非常有限，主要是手术，放射治疗或联合放射治疗和化疗。迄今为止，获批的药物只有替莫唑胺、阿瓦斯汀、洛莫司汀、Carmustine晶片。遗憾的是，这些药物中位生存优势并不明显，也未观查到显著的患者存活延长。
2011年，由Novocure开发的Optune顺利获得FDA批准，用于治疗GBM。和传统的治疗方法不一样，Optune属于电场疗法，其机理是通过电场影响细胞分裂，从而导致快速分裂细胞（如癌细胞）的死亡。
在近700名完成放化疗的脑胶质瘤患者的临床试验中，Optune+替莫唑胺联合治疗，相比替莫唑胺，其中位总生存期从15.6个月，提高到了20.5个月。
▲Optune 产品图
在中国，《脑胶质瘤诊疗规范（2018版）》明确申明：“目前研究显示电场治疗安全且有效，推荐用于新发GBM（1级证据）和复发高级别脑胶质瘤的治疗（2级证据）。” 再鼎医药也已经获得了Optune的大中国区权益。
Optune给患者带来了希望，也给Novocure也带来了$280M的年销售额，但这个仪器有将近三斤重，病人每天携带非常不方便。为克服这一短板，项目T244做出了相应的改进。
1
T244项目
◇ 重量为85克
◇ 3个月以上的复发性GBM生存改善 （n=57）
◇ Optune在复发性GBM病人的中位无进展生存期为7个星期，T244为17个星期
◇ 预计2019年得到欧盟CE认证
◇ 在儿童脑瘤的应用有望获得FDA人道用途器材的免除(Humanitarian Device Exemption)
虽然电场疗法有它不可取代的优势，但非电场疗法依旧在研管线中占据着主导地位，包括分子靶向疗法，基因疗法，免疫疗法等 （如下图所示）。
▲参考： Front. Pharmacol., 13 September 2018
治疗GBM，首先要解决两个重要的问题，第一是药物能穿透BBB（血脑屏障），第二是有肿瘤特异性。前者的话可以通过MRI辅助导管(Catheter)进行精准药物传递， 后者的话就必须有足够多的临床数据表明选择的靶点在GBM细胞中高表达，而在其他脑细胞（神经细胞，免疫细胞，星细胞等）不表达或者表达量很低。
从上图可以看到，大部分药物都是针对常见靶点，比如VEGFR、EGFR、PI3K等。其中就包括了和康哲药业建立了战略合作的VAXIMM，正在开发一种针对GBM的口服式减毒细菌疫苗，经过修饰可表达VEGFR2。
伴随着PD-(L)1联合疗法的热潮，治疗GBM也开始了此类的探索。值得指出的是，PD-(L)1抑制剂在GBM中的尝试并不乐观，最具代表性的临床试验CheckMate 143早期数据显示nivolumab未能延长复发性GBM患者的总生存期，而导致试验提早终止。
除了这些耳熟能详的，业内更期待的是创新型靶点能带给病人新的希望？在这里，推荐的是一个临床II期的产品：
2
T183项目
◇ 预计市场为20亿美元
◇ FDA+EMA双双获得孤儿药认定/快速通道
◇ 靶向受体在高于83%的成人GBM病人和高于76% 儿童GBM中表达
◇ 和替莫唑胺比较，总体生存率可从5.6延长到11.8个月。
◇ 实时影像观察来监控药物的传递
2、挑战二
如何开发真正的新一代靶向疗法？
近几年肿瘤领域的靶向疗法，若要说起最夺人眼球的，竞争最为激烈的，不得不提到CDK4/6以及PARP抑制剂。就CDK4/6来说，形成了三家鼎立的局势，当然Ibrance作为第一个获批的，其先发优势仍然非常明显。
PARP的竞争局面就更为复杂。迄今为止，获批的产品有4个，全球处于活跃状态的PARP抑制剂高达40多个。 作为PARP抑制剂的同类第一产品，AstraZeneca的Olaparib在2014年批准用于卵巢癌的治疗后，临床试验在乳腺癌、胰腺癌、胃癌等领域广泛开展。
从国内情况来看，上市的PARP抑制剂只有Olaparib，用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。除Olaparib之外，再鼎从Tesaro手中拿到的Niraparib以及百济神州的Pamiparib进展最快，目前均处于III期。
在PARP抑制剂的巨大市场的吸引下，又有哪些能跳脱传统观念，有望脱颖而出的呢？有这么一款放射性标记的PARP抑制剂产品，除了治疗以外，还兼具检测等多功能：
3
T239项目
CAR-T如何实现平民化？
诺华旗下的CAR-T产品Kymriah 以及Gilead旗下的Yescarta获批后销售均不及预期。这种近五十万美元的高昂价格显然限制了其市场潜力，尽管医保方面正在做努力，也提出了Pay-for-performance的尝试，但若要从根本上解决问题，还是需要降低成本。
在这大背景下，“即用型(off the shelf) ”CAR-T的概念应运而生。
“即用型”CAR-T是将健康供体的T细胞，通过一系列基因改造和扩增，使其能通用于所有病人的新型细胞制备技术。和传统的CAR-T比较，这一技术大大简化了CAR -T细胞生产的周期和成本，也能达到大规模的工业化生产以及标准化的质量控制，保证了不同批次产品之间质量的稳定均一。
Cellectis是最早开始布局“即用型”CAR-T的公司之一，其临床试验UCART19公布的83%的完全缓解率与诺华的Kymriah用于报批FDA的数据完全一致。
那么除了Cellectis，还有哪些企业值得关注？先介绍一个针对亚洲流行癌症类型-肝癌的即用型CAR-T。
T158项目
◇ 全球200+专利保护
◇ 无需组织类型匹配，一个健康个体捐赠的细胞可供750个病人进行治疗
◇ 定价为$5,000，只有现有CAR-T疗法的1%
◇ 已完成的临床试验对象为亚洲人群
◇ 其临床数据显示了在晚期肝癌病人中的疗效优势（如下图）
除T细胞外，同样具有杀伤作用的还有两大类细胞，一是巨噬细胞，可以吞噬外来敌人后呈递给T细胞；二是自然杀伤细胞(NK细胞)，可通过释放细胞因子杀伤细胞。随着生物技术的迅猛发展，各大企业集思广益，也慢慢开始了其他非T细胞疗法的探索。
其中最为独特的是一款基于CAR-NKT的即用型细胞疗法。NKT细胞是一群细胞表面既有T细胞受体TCR，又有NK细胞受体的特殊T细胞亚群，作为细胞疗法有着它独特的优势。
5
T252项目
◇ 早期临床试验无细胞因子风暴等毒性
◇ 能释放IL-15增强抗肿瘤反应及延长药效
◇ 可针对实体瘤
◇ 动物试验中显示可延迟肿瘤进展从3周到22周
以上5个创新项目寻求中国合作伙伴，想要了解更多信息，请咨询美柏医健中国区商务总监：
联系人：戴有文
电 话：+86-15151852853（同WeChat）
想了解更多癌症治疗的挑战及全球创新的聚焦点，请继续关注《【深度解读】看海外前沿技术如何突破癌症治疗的关键瓶颈》系列文章。
（添加客服微信，获取项目BP）
近期美柏热文专区
