Cell Metab：胰腺癌为什么耐药？可能是巨噬细胞在捣鬼！

一项由密歇根大学（University of Michigan，UM）Rogel癌症中心的研究人员领导完成的最新研究发现肿瘤相关的免疫细胞分泌的相似的化合物可以削弱一种治疗胰腺癌的一线化疗药物的疗效。

图片来源：Cell Metabolism

化疗药物吉西他滨是一种抗代谢药，它和细胞摄取的正常代谢物质很相似，但是一旦被细胞摄取，它就会通过扰乱细胞的功能来杀死细胞。胰腺癌中的肿瘤相关免疫细胞会释放相似的代谢物质，这些物质会抑制吉西他滨杀伤癌细胞的能力。

这些结果将帮助预测哪些病人可能对吉西他滨治疗产生反应，也为揭示其他种类的肿瘤中免疫细胞在化疗耐药中扮演的角色提供了参考，相关研究成果于近日发表在《Cell Metabolism》上。

“为什么吉西他滨在一些病人身上效果很好，但是在另一些病人身上却没有效果，这是我们实验室尝试回答的主要的问题。”该研究通讯作者、UM医学院分子和综合生理学助理教授Costas Lyssiotis博士说道。

胰腺癌是最致命的癌症之一，它的恶性程度高，对传统的化疗和放疗都基本无响应。尽管最近几年已经取得了一些进展，但是这种病的5年生存率仍然是个位数。

“肿瘤细胞通常只占肿瘤细胞总数的10%。”该研究第一作者、Lyssiotis实验室的博士后研究员Christopher J. Halbrook博士说道。“剩下的90%的细胞是其他支持肿瘤细胞生长的细胞，比如血管细胞、结构细胞和免疫细胞。我们的工作聚焦于肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用。”

最常见的胰腺癌为胰腺导管腺癌，其肿瘤组织中有大量的巨噬细胞。尽管此前已知巨噬细胞会抑制吉西他滨的抗癌效果，但是研究人员并不知道背后的生物学机制。

Lyssiotis和他在UM及苏格兰的合作者一起探索了肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞之间的相互作用，结果发现肿瘤相关巨噬细胞会释放一类叫做嘧啶的化合物，这些物质会被肿瘤细胞代谢。其中一种化合物叫做脱氧胞苷，其化学结构和吉西他滨很相似，直接抑制了吉西他滨在肿瘤细胞中的作用。

“脱氧胞苷基本完胜吉西他滨。”Lyssiotis说道，他表示巨噬细胞释放嘧啶背后的机制还不清楚。通过遗传学手段和药学手段清除小鼠胰腺癌模型中的肿瘤相关巨噬细胞之后，研究人员发现肿瘤对吉西他滨的耐药性降低，这就为增强胰腺癌病人对吉西他滨的敏感性提供了新思路。

研究人员还分析了来自胰腺癌病人的的数据，结果发现肿瘤中巨噬细胞更少的病人对治疗的响应更好。“当我们提到个性化医疗时，我们通常会思考什么物质进入了肿瘤细胞，以及肿瘤由什么特异性的基因突变。” Lyssiotis说道。“在我们的研究中，我们关注的是肿瘤整体像什么？它的细胞的生态系统是怎样的？我们希望通过明白肿瘤中不同细胞之间的相互作用来开发新的治疗方法。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Christopher J. Halbrook et al, Macrophage-Released Pyrimidines Inhibit Gemcitabine Therapy in Pancreatic Cancer, Cell Metabolism (2019). DOI: 10.1016/j.cmet.2019.02.001