癌症的主要突变模式是突发性的

科学家们为研究导致癌症的生物学机制构建了巨大的资源。在这一项新的研究中，来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所的研究人员鉴定出哪些DNA损伤模式---代表着癌症起源的突变指纹---存在于1000多种人类癌细胞系中。他们还揭示出在人类癌症中发现的一种之前与抗病毒免疫反应相关的主要突变模式在癌细胞系中突发，其间有很长一段时间是沉默的，但是这些突变突发的原因仍然是未知的。

这些研究人员发现这种资源将让人们直接在人癌细胞中研究是什么导致癌症进展的突变发生。进一步了解这些突变过程可能有助于人们发现新的研究途径以便开发新的癌症预防和治疗方法。相关研究结果发表在2019年3月7日的Cell期刊上，论文标题为“Characterizing Mutational Signatures in Human Cancer Cell Lines Reveals Episodic APOBEC Mutagenesis”。

所有癌症都是由DNA突变引起的，这些突变在DNA中形成称为突变签名（mutational signature，有时也译作突变特征）的分子指纹。人们已发现50多种不同的突变签名，其中的许多突变签名是由紫外线照射或吸烟等外部因素引起的。其他的突变签名是由于细胞内的因素，如DNA修复机制故障。然而，许多突变签名的原因尚不清楚，而且通过实验研究它们极具挑战性。 在这项新的研究中，这些研究人员研究了1001种人类癌细胞系和577种人类癌症移植物（包括癌症研究和治疗测试中使用最广泛的模型）的基因组序列。他们使用了所有已知的突变签名，并编目了每个癌症模型中存在哪种突变签名。这种资源随后允许他们选择特定细胞系并研究每种突变模式如何随着时间的推移在癌细胞中发生变化。 他们发现来自已知外部因素（如吸烟或紫外线）的突变签名在细胞系中停止产生，然而大多数与细胞内因子相关的突变签名继续以稳定的速率产生。然而，令人吃惊的是，他们发现与一种称为APOBEC的DNA编辑酶相关的两种常见突变签名实际上在细胞系中随着时间的推移开启和关闭，这种现象称为“情景突变（episodic mutagenesis）”。 APOBEC DNA编辑酶是先天免疫系统的一部分，并通过引起HIV等病毒发生突变来保护我们免受感染，这会在病毒基因组中留下APOBEC突变标签。类似APOBEC的突变标签是一种在70％以上的癌症类型中发现的主要癌症突变模式。对此的一种理论是病毒或炎症可能激活这些DNA编辑酶来让人类基因组而不是病毒发生突变。然而，细胞系不受炎症影响，也没有发现病毒，这表明还涉及其他因素。重要的是，如今随时间推移产生这些突变标签和其他突变标签的细胞系可被用来研究癌症突变的根本原因。