为什么随着衰老出现的基因突变会导致癌症的发生？

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谷 君 说

衰老以无数种方式提高癌症发生风险。虽然我们专注于DNA损伤的累积，但我们的免疫系统也起着重要的作用，并且随着年龄的增长趋于消退。

为什么随着衰老出现的基因突变会导致癌症的发生？

文/ dingka

随着年龄的增长，我们的身体不可避免地会恶化。一些变化，如白发和皱纹，很容易看到。其他人，如高血压，往往被忽视，但可能是致命的。

随着我们的身体显示出衰老的迹象，我们的基因组也是如此。损害来自改变我们DNA的化学反应，以及复制时引入的错误。我们的细胞可以抵御这些破坏，但这些机制并非万无一失，细胞会在一生中逐渐累积DNA损伤。

由于这种损害，你的基因组在每个细胞中都变得不太一样。当细胞分裂时，它将传递这些变化，并且随着它们的积累，存在越来越多的效应。

如果这些变化，我们称之为突变，切断控制细胞增殖和存活的系统，这可能导致癌症的发生。

保护基因组

近10％的癌症患有家族性成分。像BRCA1和TP53这样的基因是最着名的癌症易感基因之一，它们都参与协调细胞对DNA损伤的反应。

BRCA1有助于修复特定类型的DNA损伤，其中两条DNA链都被破坏。遗传有缺陷的BRCA1基因会增加乳腺癌和卵巢癌的终生风险。

当DNA修复机制崩溃时，细胞可以累积数量惊人的突变，癌症几乎不可避免。

除遗传学外，环境和生活方式因素的复杂组合可以改变癌症风险。

当我们阅读癌症的基因组时，可以将突变归因于某些类型的压力。例如，UV辐射会融合某些DNA碱基。紫外线损伤特征在黑色素瘤中很大，这是一种与阳光照射有关的癌症。

吸烟者和非吸烟者的肺癌具有不同的突变模式，因为香烟烟雾中的化学物质会攻击DNA。

我们也可以使用这种方法来诊断有缺陷的DNA修复，因为每个缺陷都会触发特征性的突变模式。通过这种方式，突变特征可以帮助我们理解癌症发展的原因。

一个滴答作响的遗传时钟

吸烟，紫外线辐射和X射线都会损害DNA，但损伤也来自细胞内存在的反应分子。这些分子是生命化学的基础 - 例如，取水。

水是一种非常活泼的分子，可以对我们的DNA造成伤害。在癌症或正常细胞中最常见的突变之一是水分子与甲基化DNA反应。

DNA甲基化是一种小的化学修饰，在我们的遗传密码之上起到了路标的作用。它有助于控制哪些基因被打开或关闭。这种微调对于正常发育至关重要，但甲基化也使DNA更容易受到损害。大多数这些事件很快得到修复，但损害是无情的，有些是偷偷摸摸的。

甲基化损伤是衰老基因组的最突出特征。它是如此普遍和可靠，它被提出作为一个标志着衰老的分子钟。但我们的新研究表明，这个过程在某些人中发生得更快。

我们发现并研究了三个人，他们修复甲基化损伤的途径已经破裂。他们都缺乏一种名为MBD4的DNA修复蛋白，导致甲基化损伤明显积累 - 好像它们的细胞过早衰老一样。

这三种疾病在30多岁时就形成了一种侵袭性白血病，这种癌症通常直到患者处于60或70岁时才能看到。

甲基化损伤在大多数癌症中起作用，但在这些病例中，它是该疾病的主要驱动因素。

尽管MDB4完全失活 - 正如三位参与者所发生的 - 极为罕见，但我们的研究结果提出了DNA修复中更微妙的差异如何影响癌症风险的问题，特别是在衰老的背景下。

转回时钟

生活方式因素 ：例如肥胖，压力和饮食，也会提供一生累积的累积风险。

了解这些因素之间的相互作用是找到有效传播与衰老相关的健康后果的策略的关键。

我们的研究有助于梳理DNA损伤在不同疾病过程中的贡献。我们的研究结果表明，有些人比其他人累积更多的DNA损伤 - 他们的时钟滴答更快 - 并且测量这些差异可能有助于发现有患癌症风险的人，或者帮助他们配合更有效的治疗方法。

原始资讯：

1. MBD4 guards against methylation damage and germ line deficiency predisposes to clonal hematopoiesis and early-onset AML

2. Signatures of mutational processes in human cancer

3. Pathogenic Germline Variants in 10,389 Adult Cancers

4. Time doesn't heal all wounds: How DNA damage as we age causes cancer

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