吃高脂食物会诱发肠道干细胞疯长，导致良性息肉突变暴增变成肠癌
高脂饮食让人爱恨交加。
对于普通人而言，高脂食物好吃，但吃多了易发胖。
对于科学家而言，合理的高脂饮食或许能用于抗衰老，甚至还能提高特定癌症的治疗效果。
不过，近日美国索尔克生物研究所的Ronald Evans和Michael Downes领导的研究团队却发现，在特定基因突变（70%左右的肠癌患者都携带）的存在下，食用高脂饮食，会导致小鼠体内两种独特的胆汁酸含量暴增（能翻60倍），诱发肠道干细胞疯狂生长，基因突变在此过程中大量积累，最终驱动肠道肿瘤从良性变成恶性。
这个研究凸显了基因、饮食和疾病之间的密切关系，对于携带特定基因突变的人而言，不贪吃高脂饮食，或许是预防肠癌的有效手段。在本研究中，研究人员还提出了药物预防或治疗肠癌的方法，这些研究成果发表在顶级期刊《细胞》上[1]。研究的一作是华人科学家Ting Fu。
研究团队合影：左三Ting Fu，左四Ronald Evans
肠道是人体重要的消化器官，由于处在胃的下游，肠道的上皮细胞会受到胃酸的损害，为了保持肠道功能的完整性，肠道里有大量的干细胞，随时修复肠道受损的部位。
然而，肠道的这种强大的修复能力，也有一定的隐患。科学家发现，这些干细胞正是肠道肿瘤的起源。
肠癌，作为一个威胁人类健康的重要癌种，近年在全球癌症死亡率逐渐下降的大趋势下，表现反常。根据美国癌症协会的数据，从2007年到2016年，55岁以下的年轻人，因肠癌死亡的人数反而增加了1％[2]。
肠癌全球发病
高脂饮食、久坐、肥胖和肠道胆汁酸水平升高等肠癌高风险因素，可能是上述反常现象的背后推手。
在所有的肠癌患者中，最常见（40%-70%）的基因突变是腺瘤性息肉病（APC）基因突变。APC是个抑癌基因，一旦它失活，就会导致肠道细胞的增殖速度加快，形成良性的肠道息肉，一般情况下很少恶化成肠癌[3]。
那这个基因突变又是如何成为最常见的肠癌突变的呢？
肠癌诞生记
实际上，高脂饮食与肠癌关系暧昧，科学家早就注意到了。只不过如何将上述的已知信息联系起来，形成一套有指导价值的发病机制，科学家目前还所知有限。
早在5年前，肠道微生物的研究正火，德国科学家就已经发现，在携带特定基因突变的小鼠模型中，高脂饮食导致肠癌与特定的肠道微生物有关，而且这种相关性不受肥胖的影响[4]。
不过这显然不是答案的全部。高脂饮食与肠癌的关系肯定没那么简单。
Ronald Evans团队在胆汁酸领域摸爬滚打了40年左右，对胆汁酸那真可谓是如数家珍。所以，他们打算从胆汁酸的角度寻找突破口。毕竟肠道胆汁酸水平高，也是肠癌的风险因素之一，没准它和高脂饮食之间有什么内在联系。
既然是研究高脂饮食导致肠癌的机制，那么研究人员做的第一件事情就是，用高脂饮食（60%热量来自脂肪）和正常饮食分别喂养正常小鼠和携带APC基因突变的模式小鼠，连续喂养16周。
喂养结束后，研究人员发现高脂饮食喂养的APC基因突变小鼠体内的肠癌生物标志物癌胚抗原（CEA）和癌症抗原19-9（CA-19）的血清水平升高，这就暗示高脂饮食会促进良性的腺瘤往恶性的腺癌方向发展。
再进一步看胆汁酸的变化，研究人员观察到APC基因突变小鼠体内的水平升高了，尤其是在高脂饮食喂养的APC基因突变小鼠体内，一种叫做T-βMCA的胆汁酸水平陡增60倍。
T-βMCA嫌疑不小。
为了探究T-βMCA与肠癌之间的关系，研究人员又细致分析了T-βMCA水平与肠道肿瘤变化的动态关系，发现了二者之间存在因果关系。
抓到了T-βMCA，后面的事情就好办了。因为科学家已经发现，T-βMCA这个胆汁酸会抑制下游一个叫做FXR受体的功能[5]。
随后，就是把T-βMCA直接喂给APC基因突变小鼠，观察小鼠体内肿瘤标志物，以及FXR基因的表达情况。毫无意外，CEA和CA-19的水平都增加了，FXR的表达水平下降了。此外，研究人员还观察到，肠癌细胞和肠道干细胞的相关标志物的水平也增加了。
机制示意图
这就表明，T-βMCA确实有促进肠癌进展的能力。而且这个过程可能是通过促进肠道干细胞的增殖完成的。
如此看来，T-βMCA抑制FXR受体的功能之后，肿瘤细胞和肠道干细胞的增殖速度进一步提升了。后面的研究也证明，FXR受体是控制肠道修复有序进行的关键蛋白，这个蛋白一旦被抑制，干细胞的增殖变成脱缰野马式，导致DNA损伤大量积累，最终诱发癌症。
当研究人员利用FXR的激活剂FexD激活FXR之后，肠道干细胞的分裂增殖节奏恢复，肿瘤的生长被大幅限制。不仅如此，FexD还可有效改善小鼠的生存期。
延长生存期数据图
总而言之，抑癌基因APC的功能缺失性突变被认为是肠癌发生的早期事件，它会诱发肠道长出良性的腺瘤，而FXR受体功能被高脂饮食诱导的胆汁酸抑制，是导致腺瘤往腺癌方向发展的关键因素。
“如果一个人携带有易患肠癌的基因，那么高脂饮食有可能就是‘压死骆驼的最后一根稻草’”，本研究的另一位作者Ruth Yu说[6]。
对于那些知道自己携带APC基因变异的人而言，有必要缩回自己伸向炸鸡的爪爪了。
还有一个好消息是，目前已经有FXR受体激动剂获批了，还有一些正在临床研究中。研究人员认为，这些药物都有希望转化到肠癌的预防和治疗中。
参考资料：
[1].Ting Fu, Sally Coulter, et al. FXR Regulates Intestinal Cancer Stem Cell Proliferation[J]. Cell，2019，176(5):1098-1112. DOI：10.1016/j.cell.2019.01.036.
[2].https://www.cancer.org/cancer/colon-rectal-cancer/about/key-statistics.html
[3].Powell S M, Zilz N, Beazerbarclay Y, et al. APC mutations occur early during colorectal tumorigenesis[J]. Nature, 1992, 359(6392): 235-237. DOI：10.1038/359235a0
[4].Schulz M, Atay C, Heringer J, et al. High-fat-diet-mediated dysbiosis promotes intestinal carcinogenesis independently of obesity[J]. Nature, 2014, 514(7523): 508-512. DOI：10.1038/nature13398
[5].Sayin S I, et al. Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-β-muricholic acid, a naturally occurring FXR antagonist[J]. Cell metabolism, 2013, 17(2): 225-235. DOI：10.1016/j.cmet.2013.01.003
[6].https://www.salk.edu/news-release/salk-scientists-uncover-how-high-fat-diet-drives-colorectal-cancer-growth/
