癌症的前世今生 |《众病之王-癌症传》
一文读懂癌症的前世今生。
抗癌药物中最具革命性的“神奇子弹”非慢性髓性白血病一线药物格列卫莫属。慢性髓性白血病的病因是两段染色体异常嵌合后产生了某种活性过于亢奋的激酶，从而迫使细胞无休止地分裂。
制药学家便针对这一激酶的分子结构，开始寻找一个恰好可以填补启动激酶的无效分子，从而阻碍其激活。合成这一化学物的过程正如锁匠配钥匙，不断改变钥匙（分子）的形状，然后试着开锁（激酶），如果不合适，就对钥匙结构略作调整，继续打磨。
千锤百炼之后，化合物CGP57148 成为最终候选的“金钥匙”。就在研究人员摩拳擦掌准备启动临床实验之际，新的问题又来了，花大价钱投资抗癌药物研发值得吗？美国每年仅有几千名慢性髓性白血病患者，而仅这一项药物的研发就需花费上亿美元。在研究者历时3 年的不懈奔走游说之下，诺华公司终于同意合成并发放刚刚够100 名患者试用的药物。
I 期临床试验中，CGP57148 在54 名受试者中的53 名体内产生了疗效。几周后，甚至半年后，许多患者体内的癌变细胞都没有出现明显重生。CGP57148 大获成功，它在上市后更名为格列卫，成为慢性髓性白血病患者的标准用药。从此慢性髓性白血病的治疗可以划分为“前格列卫时代”和“后格列卫时代”。
遗憾的是，格列卫也没有带来一劳永逸式的胜利。癌细胞的极度适应性赋予它极强的耐药性。某些癌细胞会摧毁或中和药物的活性；另一些则会迁移到体内药物鞭长莫及的避难所。格列卫的有效进攻并没有难倒癌变细胞，它们通过对激酶的结构进行调整来改变心脏位置，从而创造出促进癌变却无法与格列卫结合的激酶，导致药物失效。
2005 年，百时美施贵宝生产了针对耐格列卫人慢性髓性白血病的新型激酶抑制剂：达沙替尼。它并非简单的格列卫结构类似物，而是巧妙地通过激酶表面另一个分子裂隙直达靶心。靶向治疗也是猫鼠游戏。人们向癌症的阿格硫斯之踵射出无数之箭，但它稍稍扭下身子，就把这个弱点藏了起来。敌进我退，敌跑我追，我们和癌症展开了游击战。
靶向药物的出现让战局变得乐观，摸到了游戏规则的人们终于可以进行有效反击了！这是抗癌斗争史中最欢欣鼓舞的一段，也是全书最引人入胜的章节。如今抗癌药物的靶向治疗是药物研发的热点。曾以生产络活喜和艾万可著称的心血管制药巨头辉瑞，出人意料地从2008 年开始放弃自己的长项心血管制药研发，转向癌症药物领域开疆辟壤。从针对格列卫耐受型患者的舒可替尼，到美国FDA 最近批准的克唑替尼和阿西替尼，辉瑞生产的各类靶向抗癌新药陆续成功上市。在一切向“靶”看齐的时代，那些没有明确靶向作用的药物也没有被研究人员放过。比如，人们试图把细胞毒药物包裹在热敏脂质体里。通过在人体局部进行加热，可以使热敏脂质体在靶部位聚集并集中释放细胞毒药物，从而实现对组织器官靶向给药。
未来的癌症标靶在哪里？人类癌症细胞基因组测序为我们作出最好的回答。这一工作通过绘制癌症的整个家族，来找出突变基因与癌症的关联，从而确定抗癌药物的研发靶点。测序结果初看起来混乱无章，各式突变杂乱地分布在染色体中，毫无规律可言。尽管突变繁多，研究人员发现如果把视角从单个基因，放大到受单个基因突变影响的调节通路，其中的关联就变得一目了然。从调节通路的角度分析，一种癌细胞的产生平均与13 条通路有关。13 对药物研发者来说代表着庞大的工作量，却至少是个明确的数字，只要占领这些条通路就可以守住抵御癌症的大门。
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在一个个历史故事中，作者用深入浅出的笔触和多元的视角讲述了人们从盲目施予毒药到目标明确的靶向治疗的漫长过程。“癌症”的概念逐渐由抽象变得清晰。此时作者笔峰忽然一转，把读者带回最初的主题“癌症是什么”？
癌症起源于基因。
最初把癌症和基因联系起来是某些癌症（如乳腺癌和成视网膜细胞瘤）的家族性发病倾向。1928年，纽约哥伦比亚大学的遗传学家发现可以诱发癌症的放射线引起果蝇的基因突变。或许由于科学家缺乏足够的想象力，也或许癌症还不是大众关注的热点，这些本可以让癌症和基因异常产生关联的事件并没有引起足够的重视。直到50年后，癌症研究人员才重新把精力放回基因和突变上。
1982 年，罗伯特·温伯格（Robert Weinberg）和杰弗里·库伯（Jeffery Cooper）联合在《自然》杂志上宣布发现了第一个原癌基因ras。人体总共有约3.5 万个基因，每个基因包含数千个碱基。基因突变好比把《朗文英语字典》中一个单词印乱，从而带来了一系列无法阅读的乱码。而原癌基因更把这种混乱带向一种无节制的疯狂的分裂和生长。
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从体液理论，胚基理论，淋巴理论，创伤理论，慢性刺激理论到传染病理论，处于混沌中的癌症的病因学由此出现了石破天惊的进展。从这一天开始，癌症被视为一种基因病，所有的癌症都源于基因缺陷。
从宏观角度来看，癌症是由细胞生长失控引起的。这种无节制的生长最初从简单的基因突变开始，继而打乱控制细胞分裂和死亡的调控回路，制造出一个个不停生长却不具有功能的幼稚细胞。这种单纯的生长模式不惜以牺牲生命为代价，不停地生长、适应和修复，竭力追求着生长的极限。在一次次进化的轮回中，每一代癌细胞都会创造出一部分在基因上有别于上一代的后代。当免疫系统或化疗药物向它们发起攻击时，变异的细胞就能逃过打击继续生存下去并繁衍壮大。
人类是自然选择的产物，我们体内的疾病同样是自然选择的产物。如果说人类在寻求长生不死，癌细胞也在寻求长生不死。当代肿瘤学“oncology” 的词源来自希腊语的“onkos”，表示“肿块”或“负荷”。癌症就是那与生俱来的砝码。
时光倒退100 年，号称“白色瘟疫”的肺结核才是最常见的死因。癌症在杀手排行榜上庸碌无为，远在肺炎、痢疾和胃肠炎之后。随着20 世纪40 年代传染性疾病得到控制加之吸烟等与致癌有关的生活方式的流行，才使癌症得以浮出水面，从隐晦神秘的疾病，摇身变成科研和舆论的热点。在科学技术突飞猛进的现代社会，医学进步不断挑战着人们的想象力。如今我们可以通过3D 打印技术制作出任何人体器官，却依旧“谈癌色变”。我们与癌症的斗争刚刚拉开帷幕，还远远不到写结语的时候。
30 多年前曾有人预言癌症将在几年内被攻克，而今天“血癌”依旧是影视剧的催泪杀手锏，患癌依旧是“九死一生”的劫难，没有任何一种抗癌药可以无惧复发，所向披靡。但是乐观些看，虽说我们还不能打倒对手，却可以与它讨价还价，展开周旋。比如避免与致癌因素接触来降低患癌风险；或者通过普及基因筛检，就像安吉丽娜·朱莉那样，来及早采取预防性措施。人们患癌的过程正在从“患癌后直接回家等死”，转变为“患癌，治疗，再回家等死”。
短短“治疗”两个字，代表着人类几百年来的抗癌成就。自格列卫的诞生10 年以来，新的靶向抗癌药物不断涌现。据报道，目前处于临床实验阶段的靶向抗癌药物就有79 种。在未来，我们或许可以通过一轮又一轮的治疗，把癌症拖延成一种像高血压和糖尿病那样的慢性疾病。当一种药失效后，再换另外一种，一直维持到生命的尽头。
阅读《众病之王》，仿佛在人类与癌症的历史中纵横穿越。故事里融合了血泪心酸，各种试错和偶然，各种惊叹与遗憾，也饱含着希望和激情。作者在引言中提到将本书献给所有曾经和正在与癌症作战的患者和医生，也献给所有为预防和治疗癌症做出贡献的人们。人类抗癌史可谓鸿篇巨制，从手术到放疗和化疗，从环境与预防到社会影响，每段都值得花费笔墨大加论述。
在本书的最后，作者试图在传记之外回答这样的问题：癌症，这一根植于自身编码体系的疾病，是否可以在未来被根除？在人类与自身基因突变的斗争中，能否最终取胜？这是科学问题，也是哲学问题。也许我们将永远与癌症共生下去，一同见证生命的适应力与顽强。
有人说，当我们对自己所生活的世界和宇宙足够了解之后，将不再畏惧死亡。无论还需要多久才能终结癌症，当我们合上这本书的时候，或许可以长呼一口气，从容对待这位“众病之王”。
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