旧药为缺乏精准治疗的癌症带来了新的希望

信用：CC0 Public Domain

估计所有乳腺癌患者中有15％至20％是“三阴性”。这些不幸的女性缺乏三个关键的治疗目标 - 雌激素受体，孕激素受体和人类表皮生长因子受体2.由于缺乏这些目标，大多数三阴性患者接受标准化疗，而不是首选的靶向药物。三阴性乳腺癌（TNBC）也不成比例地影响年轻女性，非洲裔女性和BRCA1基因突变的女性。

TNBC缺乏更好的药物促使一组研究人员寻找新的药物靶点和新的方法来破坏引起疾病的途径。在这个过程中，他们发现了一对新的武器，两种经验丰富的药物 - 经过小鼠测试 - 产生了令人鼓舞的结果。

该研究的资深作者Marsha Rosner博士说：“我们认为我们可能已经找到了一种方法来治疗目前没有靶向治疗的耐药性乳腺癌，重新利用市场上已有的两种老药，二甲双胍和血红素。” ，芝加哥大学Ben May癌症研究部的Charles B. Huggins教授。

这两种药都不是为治疗癌症而设计的。二甲双胍于1922年发现，自1957年以来一直用于临床，用于治疗2型糖尿病。它减少肝脏的葡萄糖产生并增加胰岛素敏感性。2016年，它是美国第四大处方药，处方超过8100万。

虽然癌症患者的癌症比健康对照组更常见，但服用二甲双胍治疗糖尿病的患者患癌症的可能性较小。该药具有直接抗癌作用，可抑制肿瘤细胞的增殖。

另一种药物，血红素，作为panhematin销售，现在仍然更老。它于1853年首次从血液中结晶出来。它现在用于治疗血红素合成的缺陷。这些缺陷可引起卟啉症，这是一组八种相关的疾病。这些患者中的许多患者通过注射来自加工的红细胞的血红素进行治疗。

“据我们所知，”罗斯纳补充说，“这是这两种药物的首次联合使用。我们认为我们已经阐明了一种新的机制，一种基本的和基本的，并找到了使用它的方法。”

研究人员发现，血红素的主要抗癌靶点是一种称为BACH1的转录因子（BTB和CNC同源性1）。该蛋白质通常在三阴性乳腺癌中高度表达，并且是转移所必需的。高BACH1水平通常会导致不良后果。幸运的是，BACH1“并非必不可少”，作者指出，“因此可能会受到抑制而副作用很少。”

BACH1靶向线粒体代谢。它通过与特定DNA序列结合来控制遗传信息从DNA到信使RNA的转录速率。这可以抑制线粒体电子传递链基因的转录，这是细胞能量的关键来源。当BACH1为高时，该能源被关闭。

罗斯纳说：“我们发现我们基本上可以放弃这种令人烦恼的BACH1蛋白质。” “我们可以摆脱它。我们可以用血红素做到这一点。这是正常过程的一部分。”

“当用氯化血红素处理癌细胞时，BACH1会减少，导致BACH1耗尽的癌细胞改变代谢途径，”共同作者Jiyoung Lee博士说道，他是Rosner实验室的一名讲师。“这导致易受二甲双胍影响的癌症抑制线粒体呼吸。我们发现这种新型联合血红素加二甲双胍可以抑制肿瘤生长，我们在小鼠肿瘤模型中验证了这一点。”

“我们认为我们可以接触三个不同的三阴性乳腺癌患者群体，”Rosner实验室临床研究员，医学博士Joseph Wynne补充道。“具有低BACH1和高线粒体基因表达的患者可能仅对二甲双胍有反应。对于BACH1高和线粒体基因表达低的患者，我们会预测二甲双胍的耐药性。但是，我们的工作表明，加入血红素治疗会使他们对二甲双胍敏感。第三组介于两者之间。我们不太确定他们的二甲双胍耐药水平，但预计他们也会对二甲双胍和血红素的联合治疗做出反应。“

“我们的研究结果强调BACH1是线粒体代谢的关键调节因子，也是TNBC对二甲双胍治疗反应的决定因素，”作者写道。“BACH1作为一种新型代谢调节因子的作用以前没有被认识或研究过。这项研究，”他们补充说，“将为未来的调查开辟新的途径。”

作者指出，研究结果可能超出乳腺癌。BACH1表达不仅在TNBC中富集，而且在许多癌症中被观察到，包括肺癌，肾癌，子宫癌，前列腺癌和急性髓性白血病。BACH1对线粒体电子传递链基因的抑制似乎是一种常见的机制。

“我们从一些东西开始，让我们深入了解细胞如何产生能量和代谢食物。这使我们对如何治疗耐药性癌症提出了新的想法，”罗斯纳补充说。“有多酷，”她沉思道，“是吗？”

更多信息：针对BACH1和线粒体代谢的有效乳腺癌联合治疗，DOI：10.1038 / s41586-019-1005-x，https ：//www.nature.com/articles/s41586-019-1005-x