斗争20年，被肺癌“四捉四放”，这个抗癌奇迹是如何诞生的？

1995年，美国的苏珊（化名）因为咳嗽一直不好，去医院做了个检查。

检查结果让苏珊吃惊不小。医生在她左肺下叶发现孤立的肿瘤浸润，支气管镜活检结果为非粘液型细支气管肺泡癌，尽管苏珊只有不到1年的抽烟史。

事不宜迟，医生很快给苏珊安排了手术，切除了被肿瘤浸润的左肺下叶。肿瘤组织学分析显示，苏珊的肿瘤分期为T3N0，属于IIB期。

不过，除了手术之外，苏珊没有再接受进一步的治疗。不知道是医生认为她的情况很乐观，还是苏珊不愿意接受化疗。总之，苏珊术后就回家了。

回家后的苏珊开启了健康的生活模式，安然度过了4年多，没有任何异常。在那个II期肺癌5年生存率只有20%左右的年代[1]，苏珊显得比较幸运，眼看着就实现临床治愈了。

肺癌5年生存率[2]

就在这个时候，咳嗽再次来袭，这让苏珊有点儿紧张。当时是1999年，对于转移复发的肺癌，可没有什么好的治疗手段。

很快，苏珊又去医院做了个检查。遗憾的是，肺癌确实是复发了（第一发）。

医生在她的双侧肺上都发现了广泛的浸润，组织活检证实是复发性细支气管肺泡癌。

当时，可选的治疗手段非常有限。最终，医生给苏珊安排了紫杉醇+卡培他滨的化疗方案。没成想，这个化疗方案的效果还非常好。一直到2003年肺癌都处于控制状态。

2003年对于肺癌患者来说，是有里程碑意义的一年。

因为，就在这一年，美国食品和药物管理局（FDA）批准全球首个EGFR靶向药易瑞沙，用于治疗非小细胞肺癌。肺癌治疗终于进入了靶向时代。

在易瑞沙开卖的第一时间，苏珊就把治疗方案从紫杉醇+卡培他滨换成了易瑞沙。

换用易瑞沙之后，她的肿瘤开始缩小了，各项疾病症状也得到显著改善。

幸运女神再次站在了苏珊身边。

易瑞沙给苏珊带来了缓解

为什么这么说呢？我们还得从易瑞沙说起。

2003年，易瑞沙治疗肺癌的2期临床结果刊登在顶级医学期刊JAMA上，试验结果比论文发表在JAMA上更激动人心：即使经历两轮化疗失败的肺癌患者，使用易瑞沙治疗后，还能有43%的患者症状好转[2]！

这个结果打动了FDA，就在2期试验结果公布的同一年，3期试验结果还没影的时候，FDA果断批准了易瑞沙上市。这也让易瑞沙成为了第一个上市的EGFR靶向药。

可惜好景不长。

2005年易瑞沙治疗肺癌的3期结果公布，我相信很多人都惊掉了下巴：易瑞沙没能显著延长肺癌患者的生存期[3]。

一度风光无限的易瑞沙直接遭遇了FDA的铁腕退市。在美国，这一退就是整整十年[4]。

那么，既然易瑞沙对肺癌患者无效，苏珊的肿瘤怎么就被控制住了呢？

这个现象肯定不是出在苏珊一个人身上，这个问题困惑的肯定也不止苏珊的主治医生。

在大洋彼岸的亚洲国家日本，研究人员在研究易瑞沙治疗肺癌的时候，就发现日本患者客观缓解率比欧美患者高出不少[5]。这到底是怎么回事儿呢？

2004年夏天，哈佛大学两支团队的发现让所有人大吃一惊，有人注意到这样一种情况：有些患者在EGFR靶向药临床试验中的疗效特别好，有些却根本不起效。

结合日本科学家的研究结果，哈佛大学的两支团队发现：EGFR基因存在19或21号外显子特定突变的患者，靶向药的疗效才会好，而这两种突变在亚洲患者中的发生比例，远高于欧美！

2005年，这两个团队的研究成果先后刊登在了《新英格兰医学杂志》[6]和《科学》[7]两大权威期刊上。

你可能已经猜到了：苏珊应该就是特定EGFR基因突变携带者。

苏珊的主治医生也是这样想的。

但，事实却让人大感意外。

就是在这种充满波折，且没有做基因检测的情况下，苏珊用易瑞沙把自己的肺癌控制了长达6年时间。

2009年，肺癌的症状又卷土重来了（第二发），医生从影像检查结果中确认：肺癌又开始活动了。

苏珊对易瑞沙耐药了。

医生给苏珊安排了培美曲塞化疗，但是根本就无效。

无奈之下，医生又给苏珊用了2004年获批，与易瑞沙作用机制一样的特罗凯。没想到的是，苏珊的肿瘤又被控制住了。

这一控制又是3年。

在2012年的一次检查中，医生发现苏珊的肿瘤有轻度进展（第三发）。

此时的医生可能已经不是最初给苏珊看病的那个医生了。他了解到苏珊这17年的抗癌经历，想从基因变异的角度去了解下苏珊的肺癌。

这位大夫通过PCR技术在苏珊肿瘤组织中寻找EGFR常见的突变位点（例如，L868R、L861Q、19外显子缺失、G719X、T790M、S768I、20外显子插入等等）。然而，让这位大夫深感意外的是，他什么突变都没发现。

那易瑞沙和特罗凯怎么会有效呢？

目前看来，是无从知晓了。

这位大夫建议苏珊用特罗凯维持治疗。这一用又是两年的时间。到2014年底，苏珊的肿瘤才有明显的进展（第四发）。

在没有任何常见EGFR突变的情况下，苏珊竟然可以凭借易瑞沙和特罗凯控制肺癌长达11年之久，这真是匪夷所思。

虽然PCR检测没有发现EGFR热点突变，但医生不甘心啊。

这一回，医生动用了二代测序（NGS）技术，基于UW-OncoPlex平台的测序结果，医生先把肺癌常见突变（EGFR突变、BRAF突变，以及ALK、ROS1、RET重排等）分析了一遍。结果确实是没有发现苏珊的肿瘤中有对EGFR抑制剂敏感的突变位点。

不过，动用NGS平台的好处就是，他们可以更全面的审视苏珊肿瘤的基因变化。终于，他们还是有两个不小的发现。

首先是发现苏珊体内有低水平的EGFR T790M耐药突变了，这可以解释为什么苏珊最终对易瑞沙和特罗凯都耐药了。

然后，他们发现苏珊的EGFR有一个18-25外显子的重复变异，即串联激酶结构域重复（TKD-EGFR）突变。也就是说在苏珊的肺癌细胞里，EGFR基因有两个“18-25外显子区域”，而正常人只有一个。桑格测序结果也证实了TKD-EGFR的存在。

TKD-EGFR？！

这是个之前从来没有在肺癌病人体内报道过的突变。而是出现在脑胶质母细胞瘤中的基因变异[8，9]。

为了进一步确认TKD-EGFR与EGFR抑制剂响应之间的关系，苏珊此时的主治大夫华盛顿大学医学院Christina S. Baik副教授，把苏珊最初的肿瘤样本也找过来了，通过NGS评估，再次确定TKD-EGFR从一开始就存在，但开始确实没有EGFR T790M突变。

Christina S. Baik

最后，Baik副教授认为，TKD-EGFR就是苏珊体内那个关键的突变。她的肺癌对EGFR抑制剂易瑞沙和特罗凯敏感的原因也在于此。

找到原因，后面就好办了。

既然苏珊体内出现了EGFR T790M突变，那就可以考虑参加T790M TKI治疗的临床试验了。

毕竟当时已经是2014年底了，离第一个用于治疗EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌患者的泰瑞沙上市，也不到一年了。

最终苏珊的病例，被Baik团队整理刊登在医学期刊上[10]。

截止发稿时，苏珊还在用特罗凯做维持治疗，正在接受T790M TKI治疗的临床试验参与评估。她已经与肺癌战斗20载了。

在真实的世界里，苏珊的这种基因突变类型应该不是个例。

科学家开展的EGFR野生型患者TKI治疗结果表明，3%-10%的没有已知激活突变的患者对EGFR TKI有明显的反应[11-13]。

对于这一部分患者而言，因为医生在他们的肿瘤中找不到常见激活突变，所以他们不太可能被安排接受EGFR TKI的治疗，因此错失了接受有效治疗的机会。

如果在苏珊选择易瑞沙的时候，科学家已经知道EGFR突变与TKI疗效之间的关系，而且要求苏珊接受基因检测，那么苏珊很可能因为用不上易瑞沙而早早离开这个世界，TKD-EGFR这个变异也不会被发现，有更多此类患者可能也无缘EGFR TKI治疗。

这个研究告诉临床研究人员NGS的重要性，以及对意料之外的罕见病例，我们可能需要更加留心，里面可能潜藏着能挽救很多患者的大秘密。

这个研究也提醒广大的癌症患者，即使身患癌症也不要轻易言弃。

在苏珊被确诊为癌症的那个年代，中期的肺癌5年生存率不到20%，晚期肺癌的5年生存率因极少有患者能活过5年，而无法统计[1]，即使在这种条件下，苏珊经历4次复发，仍安然度过20年。

而在靶向治疗和免疫治疗主导的今天，晚期肺癌的5年生存数据都已经上升到26%[14]。时代在进步，科技在发展，每到一个阶段可能就会有一种新药给你带来新的希望。

此外，我们还想说的是，在免疫治疗炙手可热的今天，免疫治疗并非治疗癌症的终极方案，也肯定不是对所有人而言最好的方案。合理使用靶向治疗和其他治疗手段，照样可以实现长达数十年的肿瘤控制。

祝大家健康喜乐。

参考资料：

[1]https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/lung-cancer/survival#heading-Three

[2].Kris M G, Natale R B, Herbst R S, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non–small cell lung cancer: a randomized trial[J]. JAMA, 2003, 290(16): 2149-2158. DOI：10.1001/jama.290.16.2149

[3].Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)[J]. The Lancet, 2005, 366(9496): 1527-1537. DOI：10.1016/S0140-6736(05)67625-8

[4].https://www.forbes.com/sites/theapothecary/2015/11/06/attacking-the-21st-century-cures-act

[5].Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non–small-cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2003, 21(12): 2237-2246. DOI：10.1200/JCO.2003.10.038

[6].Lynch T J, Bell D W, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non–small-cell lung cancer to gefitinib[J]. New England Journal of Medicine, 2004, 350(21): 2129-2139. DOI：10.1056/NEJMoa040938

[7].Paez J G, Jänne P A, Lee J C, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy[J]. Science, 2004, 304(5676): 1497-1500. DOI：10.1126/science.1099314

[8].Ozer B H, Wiepz G J, Bertics P J, et al. Activity and cellular localization of an oncogenic glioblastoma multiforme-associated EGF receptor mutant possessing a duplicated kinase domain[J]. Oncogene, 2010, 29(6): 855-864. DOI：10.1038/onc.2009.385

[9].Furgason J M, Li W, Milholland B, et al. Whole genome sequencing of glioblastoma multiforme identifies multiple structural variations involved in EGFR activation[J]. Mutagenesis, 2014, 29(5): 341-350. DOI：10.1093/mutage/geu026

[10].Baik C S, Wu D, Smith C, et al. Durable Response to Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy in a Lung Cancer Patient Harboring Epidermal Growth Factor Receptor Tandem Kinase Domain Duplication[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2015, 10(10). DOI：10.1097/JTO.0000000000000586

[11].Garassino M C, Martelli O, Broggini M, et al. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial[J]. Lancet Oncology, 2013, 14(10): 981-988. DOI：10.1016/S1470-2045(13)70310-3

[12].Kawaguchi T, Ando M, Asami K, et al. Randomized Phase III Trial of Erlotinib Versus Docetaxel As Second- or Third-Line Therapy in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Docetaxel and Erlotinib Lung Cancer Trial (DELTA)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2014, 32(18): 1902-1908. DOI：10.1200/JCO.2013.52.4694

[13].Bell D W, Lynch T J, Haserlat S M, et al. Epidermal Growth Factor Receptor Mutations and Gene Amplification in Non–Small-Cell Lung Cancer: Molecular Analysis of the IDEAL/INTACT Gefitinib Trials[J]. Journal of Clinical Oncology, 2005, 23(31): 8081-8092. DOI：10.1200/JCO.2005.02.7078

[14].Gettinger S, Horn L, Jackman D, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018: JCO. 2017.77. 0412. DOI：10.1200/JCO.2017.77.0412