抗癌前沿新认知：寻找癌症的“自然”疗法

每年，全世界有超过1800万人患上癌症。仅在美国，将近一半的男性和超过三分之一的女性会患上某种癌症，每年有60多万人死于癌症。自1971年理查德·尼克松宣布对这种疾病进行“战争”以来，美国已经投入了数十亿美元和无数新的治疗方法，但癌症仍然还未攻克。

为什么癌症是如此强大的敌人？科学家很早就搞清楚了癌症的根本原因：即未修复的遗传损伤会导致细胞不受控制地生长。但这种理解并没有为癌症的根本性治愈指明道路。癌症生物学的研究表明，它是最复杂和最阴险的人类疾病之一。

首先，癌症可能由多种因素引起，从病毒感染到暴露于致癌化学品，以及简单的遗传运气。一名肺癌患者可能是由完全不同的突变细胞引起的，而针对某种突变的药物仅仅对一部分患者有益。癌细胞经常自发地发展新的突变，限制了基因靶向药物的有效性。

其次，癌症是由身体自身细胞的功能障碍引起的，因此很难设计出既能针对癌细胞又可保留健康细胞的药物。

第三，虽然基因突变可以驱动癌症形成，但癌症可以停止生长并保持多年休眠，这表明有更多的因素在起作用而不仅仅是基因突变。

最后，癌症有许多不同的“伎俩”，可以让它躲避身体高度警惕的免疫系统，让它不受检测和不受控制，直到为时已晚。

19世纪和20世纪的癌症治疗方案在很大程度上局限于手术，放射和化疗的侵略性三重治疗，所有这些都带有创伤性副作用，并可以挽救生命的名义将患者带到死亡的边缘。

过去几十年，随着我们对该疾病的了解，治疗癌症的对策也变得更加细致。很重要的一点是认识到了用“蛮力”攻击复杂疾病并不是最有效的方法。大量新的治疗策略，比如免疫疗法，纳米技术和个性化医疗等手段给传统治疗失败的患者带来了希望，并提供了持久治疗的潜力。

韦斯生物启发工程研究所

美国韦斯生物启发工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering）是哈佛大学的一个跨学科研究机构，致力于开发用于医疗保健，制造，机器人，能源和可持续建筑的新型生物材料和设备。

研究所的科学家们在分子细胞生物学，免疫学，材料科学，化学工程，机械生物学和DNA分析等领域拥有丰富的专业知识，他们处于新癌症治疗方法的前沿。他们的研究结合了模仿自然的共同原则，有可能使现有治疗更好，创造新治疗，甚至可以防止癌症发生。

肺癌细胞（红色）侵入人体肺组织（蓝色）

更好药物输送方式

在过去的半个世纪里，化学疗法一直是癌症治疗的支柱，它将药物注入血液中以杀死全身快速分裂的癌细胞。然而，由于化学疗法系统地针对所有快速生长的细胞，它还可以破坏肠道，骨髓，皮肤，头发和身体的其他部位，并且在某些情况下必须施加以高剂量。降低化疗药物毒性的努力包括：将它们封装在纳米颗粒中，仅在它们到达预定位置时释放，但是，仅有不到1％的纳米颗粒包封的药物实际上到达目标位置，因为人的肝脏和脾脏会积极地将它们过滤掉。

韦斯生物启发工程研究所的科学家Samir Mitragotri决定运用化学工程来解决这一问题。 他将目光放在了红细胞和白细胞上，这两种细胞每天数次在血液中循环，似乎逃脱了肝脏和脾脏的检测和破坏。

他说：“如果这些细胞自然不能从血液中清除，也许我们可以使用它们来帮助纳米粒子保留在那里，而不是制造一些新的和昂贵的伪装来保护纳米粒子。”

Mitragotri的实验室发现：附着在红细胞上的纳米粒子确实被小鼠的肝脏和脾脏所忽视，当血细胞通过向器官输送血液的微小毛细血管特别紧密地挤压时，纳米粒子被剪切并沉积到组织中。通过将血细胞结合的纳米颗粒注入直接在整个人肺上游的血管中，研究人员能够使其中41％的纳米颗粒积聚在肺组织中，远远高于通常的1％。

他说：“通过这种方式，我们可以向其预期的器官提供更高剂量的药物，并依靠身体的自然清除机制去除任何未到达目标的粒子。我们甚至可以得到一些纳米粒子来瞄准大脑。”

尽管疗效不佳，化疗不太可能很快退出癌症治疗舞台。新研究发现，与化疗结合使用，新疗法效果最好。

Mitragotri还成功将这种纳米粒子“背包”策略应用于称为单核细胞的白细胞上，这种细胞可分化为免疫细胞，称为巨噬细胞，可抵抗包括癌症在内的疾病。

韦斯研究所的癌症疫苗通过将患者肿瘤中的抗原呈递给树突状细胞来模拟身体的淋巴结

Mitragotri说：“肿瘤可以悄悄关闭巨噬细胞，使其他免疫细胞关闭，这样肿瘤中就有一半可以由休眠的巨噬细胞组成。如果我们能够通过纳米颗粒背包向单核细胞传递化学信号，使它们在分化成巨噬细胞后保持在开启状态，那么它们在攻击肿瘤方面可能更有效，而不是成为肿瘤的一部分。”

为免疫细胞创造一个安全的空间

探索如何控制免疫细胞可能有助于杀死癌症，Mitragotri团队正在涉足新兴的免疫肿瘤学疗法但，这导致改变患者的免疫系统（已经设计用于追捕和杀死功能失常的细胞），因此它可以克服癌症回避策略，这种方法比试图为各种已知的癌症设计新药更好。

美国食品和药物管理局（FDA）近年来批准了许多免疫治疗方法，包括“检查点抑制剂”药物以及T细胞疗法。

另外还有一种较新的战术，癌症疫苗，它试图从内部修改患者的免疫系统，以便它不仅攻击现有的肿瘤，而且还创造免疫“记忆”，以摧毁未来的癌症增长。然而，这种途径被证明很具有挑战性。到目前为止，FDA批准的唯一癌症疫苗是2010年的Provenge。这种药物价格高达93000美元，需要多次输注，时因此在商业上是失败的。

但是，Provenge的失败让韦斯生物启发工程研究所的科学家David Mooney受到启发。

他说： “我的实验室长期以来一直对癌症等疾病的细胞疗法感兴趣。我们认为，训练身体自身免疫系统对抗癌症的概念真的很美，但我们想知道是否有办法简化整个进入体内的过程，而不是在实验室中完成它。“

身体有淋巴结这一自然训练场，其中含有被称为树突状细胞的免疫细胞，当它们从淋巴管中检测到入侵病原体的证据时，它们会被激活并引发免疫反应。然而，癌细胞分泌免疫抑制信号，可以破坏这一过程。作为一名材料科学家和化学工程师，Mooney意识到：如果他能够构建和植入由与身体其他部分不同的材料制成的人造淋巴结（因此可以保护其免受癌症的影响），它可能会提供一个安全的避风港，激活树突状细胞，然后释放免疫系统对癌症的攻击。

他的实验室制造了一种海绵状圆盘形式的癌症疫苗，其大小与植入患者体内的阿司匹林片剂一样，并且一旦完成其工作就会生物降解。疫苗本质上是一个人工淋巴结，含有吸引树突状细胞，并用患者肿瘤细胞上的蛋白质激活它们的信号。然后活化的树突细胞移动到最近的淋巴结，在那里它们训练其他类型的免疫细胞以识别和破坏肿瘤。这可以提供防止癌症复发的额外好处，训练的T细胞可以通过身体增殖和循环，寻找相同类型的肿瘤细胞来攻击和破坏。

接种疫苗的癌症小鼠的戏剧性反应促使Mooney等人开始了一期临床试验，看它是否对人类患者有相同的效果。这种研究通常由医院和制药公司进行，但很少在学术界内进行。

在传统的制药和生物技术环境中，将此类创新纳入临床试验的过程通常需要六到七年，在这种情况下，疫苗在其首次发布后仅三年就在其第一位患者中进行了测试。这一结果引起了药物巨头诺华公司的注意，该公司于2018年从韦斯生物启发工程研究所获得了该技术的许可，并将其用于未来的临床试验，并计划将该概念技术用于治疗多种癌症。

疫苗大小与阿司匹林片剂大小相当，并使用简单的切口放入患者体内。

一位患者在接种晚期黑色素瘤疫苗近两年后仍然没有发现癌症细胞。但Mooney并不满足于满足自己的成就。 他说：“癌症是一种复杂的疾病，对所有人和各种癌症都不可能有单一的答案，所以我们需要不断探索不同的方法。”

其中一种方法是DNA折纸法。韦斯生物启发工程研究所的William Shih解释说，DNA折纸法利用了DNA是一种非常稳定和可预测的化合物这一事实（这得益于其四种化学碱基之间的强键），通过构建DNA链，其长度基本的序列是精确已知的，Shih和他的实验室已经能够设计三维DNA结构，有效地建立自己像自动化“乐高积木”，可以调整到纳米级别。

对于癌症疫苗，Shih的实验室设计了一种DNA“桶”结构，呈现密集，精确排列的配体或分子结合其他分子的分子，这些分子通常存在于细菌或病毒等病原体上，并被身体的免疫系统排斥。这些配体基本上产生树突细胞识别的危险信号，并且可以使它们选择比抗体反应更频繁地启动T细胞免疫应答。

旁敲侧击法

每一种癌症都来自曾经是正常细胞的疾病。 如果我们可以弄清楚究竟是什么造成癌症的发生并找到一种方法来减少它的初步发生呢？ 这是一项艰巨的任务，因为已知数百种物质会导致癌症，还有数百种物质疑似致癌，以及生活方式和遗传等其他因素都会破坏我们的DNA。

正常细胞和癌细胞之间的关系比最初想象的更复杂

但是一些原因在癌症的发展中起着巨大的作用，例如慢性炎症，这与所有人类癌症有25％相关度。韦斯生物启发工程研究所的创始主任Donald Ingber正在研究治疗围绕和支持器官（统称为基质）的结缔组织和血管炎症的可能性，而不是直接攻击肿瘤本身。

他说：“我们和其他人已经证明，基质的物理结构和组成的变化可以促进癌症形成。将癌细胞置于健康的基质环境中可以抑制肿瘤生长，这表明靶向肿瘤微环境可能导致新的癌症，这就是逆转疗法。“

Ingber团队研发出了“器官芯片”技术，该技术允许研究人员在体外进行人体器官水平实验。每个器官芯片含有中空微通道，模拟人上皮细胞和基质细胞内衬器官芯片可以重现血流量，肺呼吸运动，肠道蠕动等等。

器官芯片

目前，韦斯生物启发工程研究所已经开发出了模仿肺，肾，肠，骨髓，大脑等的器官芯片，使研究人员能够在体内发现的自然微环境中培养肿瘤细胞。

Ingber说：“我们的器官芯片一次又一次地告诉我们，为了使器官细胞正常运作，必须为它们提供合适的微环境，。对于这个项目，我们将使用从人类患者中分离的细胞构建不同癌症进展阶段的模型，以了解基质细胞和器官衬里细胞之间的相互作用，如何随着炎症相关癌症的形成而发生变化，以及开发新方法来对抗这种疾病。。”

通过将器官芯片与生物信息学和机器学习方法相结合，该团队希望找到新的基质靶向治疗方法，可以将炎症组织恢复到健康状态，从而预防癌症进展，或诱导癌症或癌前组织恢复到更正常状态。通过体外研究人类癌症进展，该团队还希望发现可用于识别可能发展为癌症的炎症相关癌前病症（如食管或溃疡性结肠炎）。

Ingber说：“治疗癌症最终需要采取多种方法，因为疾病本身是多方面的。我们研究所的成立基础是通过不同学科的人们聚集在一起，通过各种不同观点的专家之间的沟通和协作来解决医学中的重大问题。在研究所内做到了这一点，导致了器官芯片的出现，为全球数百万患癌症等疾病的患者带来真正的改变。

无论是针对血细胞，免疫系统还是基质组织，所有这些项目都遵循使用现有生物元素作为新疗法基础的原则，而不是试图从头开始发明新的治疗方法。

Ingber说：“人体是生物工程的奇迹，经过数百万年的调整，人体能够抵御威胁并自我治愈。当我们能够认识到它固有的能力，并与它们合作而不是对抗时，我们正在充分利用我们的进化优势。我们相信这种跨学科，生物启发的方法可以帮助创造更多新的治疗癌症和其他复杂疾病的方法，这些方法比传统药物策略更有效。“