在研新药对多种癌症有效,客观缓解率超过80%!

文 / 全球肿瘤医生网
2019-02-20 18:26

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    美国斯隆凯特琳癌症中心的Alexander Drilon报告,在研新药Entrectinib能靶向Trk A/B/C、ROS1和ALK蛋白,它对多种实体肿瘤的客观缓解率均超过80%。

    Drilon指出:NTRK 1/2/3,ROS1和ALK融合基因现象在临床上非常普遍;这些融合导致相应基因编码蛋白质的活动增强,从而提高肿瘤细胞的增殖状态和生存状态。Entrectinib为Trk A/B/C、ROS1和ALK蛋白的强效抑制剂,对许多携带NTRK 1/2/3、ROS1或ALK融合基因突变的晚期或转移性肿瘤患者有快速和持久的疗效,且可以通过血脑屏障。

    美国Dana-Farber癌症研究所的Leena Gandhi称:Entrectinib和另一个正在研发的药物LOXO-101,不仅都是TRK A/B/C抑制剂,而且它们也都是临床研究中最有前途的药物。

    疗效展示

    结果显示:中位随访11个月,24例对治疗有应答的颅外实体瘤患者数据可供疗效评估,另95例患者数据未纳入本次分析。这24例患者均未接受过有关TKI的治疗,全被纳入Ⅱ期临床研究中。其中19例(79%)对治疗有应答,且该药的起效快,均在治疗的第1个月内起效。1例NTRK阳性的星形细胞瘤出现有意义的肿瘤缩减。ROS1重排的患者中,总缓解率(ORR)为86%(12/14例),其中2例完全缓解。13例非小细胞肺癌(NSCLC)患者中有11例获得缓解(85%),其中1例携带ROS1基因融合患者的疗效持续时间为27个月。

    Drilon特别强调:1例携带NTRK1融合基因且伴脑转移的非小细胞肺癌不但获得了部分缓解,而且颅内病灶呈现完全缓解的状态。这尤为令人鼓舞,因为脑转移是非小细胞肺癌的常见转移,而发生脑转移后尚缺乏有效治疗手段。

    这位46岁男性非小细胞肺癌(NSCLC)患者为NTRK1基因重排,他在参与在研新药Entrectinib 的I期临床研究STARTRK-1期间服用Entrectinib 26天后脑转移病灶出现了完全缓解(你没看错,就是完全缓解),并且该缓解情况维持超过了12个月,肺部病灶在用药26天后也退缩47%,317天后退缩达79%,疗效显著!如下图:

在研新药对多种癌症有效,客观缓解率超过80%!

    该名患者于2013年确诊为NSCLC,诊断时已有广泛转移,此后接受了包括PD-1单抗在内的总计四线治疗,治疗方案包括:卡铂/培美曲塞、帕母单抗(pembrolizumab)、多西他赛及长春瑞滨。当时患者在参与该研究入组前基础状态非常差,需要吸氧并接受临终关怀,而Entrectinib让患者迅速脱离危险,并持续缓解。

    在携带NRTK重排基因的多种肿瘤患者中,缓解率为100%(5/5例),包括LMNA-NTRK1重排的结直肠癌患者、BCAN-NTRK1重排的星形细胞瘤患者、ETV6-NTRK3重排的婴儿型纤维肉瘤患者、SQSTM1-NTRK1重排的非小细胞肺癌患者和ETV6-NTRK3重排的MASC患者。ALK重排患者的缓解率与克唑替尼的治疗结果相仿,为57%。因此,Gandhi认为:新一代的ALK抑制剂很有可能取代克唑替尼。

    迄今为止,Entrectinib是唯一对中枢神经系统肿瘤有效的Trk抑制剂。

    Entrectinib 600 mg(每日1次)的安全性和耐受性均良好,119例患者的常见治疗相关不良反应包括疲劳/虚弱、味觉障碍、便秘、头晕、感觉异常、腹泻、肌肉痛和体重增加。

    Entrectinib的研究方向

    “NTRK 1/2/3融合基因现象在一些肿瘤中特别罕见,但在另一些肿瘤中较为常见”,Drilon介绍,“我们的前期研究表明Entrectinib对携带上述基因突变的患者有效,但尚需在更多患者中予以验证。此外,主管医生也应该认真检测患者肿瘤的基因变异情况,以确定这些基因融合是否真实存在。一旦存在这些突变,Trk抑制剂(如Entrectinib)可能不失为较好的治疗选择”。

    Gandhi表示:克服耐药是治疗过程中必须考虑的问题。有关Entrectinib耐药的文献目前仅有两项,一项是在结直肠癌中获得性耐药的研究,另一项是在类比于乳腺的涎腺分泌性癌(MASC)中进行耐药研究。