Nature：科学家利用罕见癌症弱点开发出新型抗癌疗法

在某些方面，癌细胞令人印象非常深刻，其会无情肆意妄为地生长，通过长生不老的方式来避开衰老过程，并能有效躲避机体免疫系统的持续攻击，但在获得这种超能力的过程中，细胞偶尔就必须放弃一些更为普通的技能，包括产生特定营养物质的能力。近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自洛克菲勒大学的科学家们通过研究发现了一类无法合成胆固醇的罕见肿瘤，如果没有胆固醇细胞就无法生存。

图片来源：Laboratory of Metabolic Regulation and Genetics/The Rockefeller University

研究者Kivanc Birsoy说道，这些癌细胞会依赖从环境中摄取胆固醇，因此我们就能利用癌细胞的这种依赖性来开发出阻断细胞摄取胆固醇的新型疗法。在极少数的情况下，癌细胞会失去制造关键营养物质的能力，比如某些白血病类型就无法合成天冬酰胺，作为对抗这些癌症的第一道防线，临床医生常会给患者服用一种名为天冬酰胺酶的药物，其能破碎天冬氨酸，将其从血液中移除，如果没有外部存储的营养物质，癌细胞就会死亡。

这项研究中，研究人员开始寻找可能容易受到营养供应中断影响的癌症类型，他们首先对胆固醇进行研究，胆固醇是所有分裂细胞必须的营养物质，一般而言，癌细胞能自己制造胆固醇或通过外部环境获取胆固醇。研究者将28种不同的癌细胞类型置于缺少胆固醇的环境中，随后标记出存活的癌细胞类型，结果发现，一种名为ALK-阳性ALCL的罕见淋巴瘤细胞无法忍受这种环境，这就表明，这些细胞并不会自身合成胆固醇。

当研究者对依赖胆固醇的细胞系的基因表达数据进行回顾性分析后，他们发现，这些癌细胞中缺少一种参与胆固醇合成的酶类；如果没有这种酶类，细胞就会积累角鲨烯，角鲨烯是一种研究人员研究较少的代谢产物，同时其也是胆固醇的前体。研究者Birsoy指出，虽然无法产生胆固醇是件坏事，但角鲨烯的积累或许会给癌细胞带来益处，这些细胞需要处理环境中的氧化性应激压力，研究者认为，角鲨烯能够增加细胞的抗氧化能力。

在另一项研究中，研究者敲除了癌细胞的LDL受体（低密度脂蛋白），其能帮助细胞吸收外部环境中的胆固醇，因此细胞就因无法获取营养物质而死亡，这或许就提供了一种杀灭ALCL细胞的新方法，ALCL细胞对化疗会产生一定耐受性；研究者指出，阻断胆固醇摄取的疗法或许能够有效抵御耐药性的ALCL癌症。

下一步研究人员还将继续深入研究来筛选癌症的其它类似弱点，他们希望能够寻找多种癌症类型的营养以来特性或缺乏机制，从而为后期开发多种新型抗癌疗法提供思路和基础。

原始出处：

Javier Garcia-Bermudez, Lou Baudrier, Erol Can Bayraktar, et al. Squalene accumulation in cholesterol auxotrophic lymphomas prevents oxidative cell death. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-0945-5