转移性左半结肠癌与直肠癌

作者：刘铭

来源：北京大学肿瘤医院肝胆外一

2018ESMO-结直肠癌肝转移专题特刊 (三)

我们知道，转移性左半结肠癌与右半结肠癌对靶向药物的反应不一样，预后也不同。既往研究中，通常将左半结肠癌与直肠癌归为一组进行分析，但是鲜有文章探讨左半结肠癌与直肠癌之间的差异。本研究将两者分而待之，分析转移性左半结肠癌与直肠癌两者的临床病理因素及预后有无差别。

图1 纳入研究

研究纳入2004年-2010年间6项探讨晚期结直肠癌一线治疗的前瞻性研究：包括AGITG、COIN、FOCUS2、OPUS、CRYSTAL及COIN-B，总共2879例患者，其中1374例为转移性左半结肠癌，1505例为转移性直肠癌（图1）。结果发现，左半结肠癌女性患者比例更高（40.1%vs32.6%，P<0.0001），70岁以上患者比例更高（31%vs25.8%，P=0.0033），肝转移比例更高（80.9%vs72.3%，P<0.0001），肺转移比例较低（34.2%vs53.8%，P<0.0001），KRAS突变率较低（34.8%vs40.5%，P=0.0103）。转移性左半结肠癌与直肠癌患者PFS时间近似（7.4月vs6.9月，P=0.1998），OS时间也近似（17.4月vs16.6月，P=0.7597）（图2）。

图2 转移性左半结肠 vs 直肠的PFS（左）和OS（右），均没有差异

众所周知，以奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗联合靶向治疗是晚期结直肠癌的标准一线治疗，其中靶向治疗主要是anti-VEGF及anti-EGFR单抗（RAS野生型患者）。对SWOG 80405和FIRE-3的回顾研究发现，原发肿瘤部位不同，不仅预后不同，对靶向药物的治疗反应也不同。比如转移性右半结肠癌患者预后较差，RAS野生型患者一线联合抗EGFR治疗的客观反应也不优于抗VEGF。因此对于晚期肠癌在选择治疗方案时需要考虑左半和右半的问题。那么，转移性左半结肠癌和直肠癌对药物的反应有没有区别呢？

图3 原发肿瘤部位（左半结肠 vs 直肠）不是影响预后的独立因素

研究发现，TOPO1与ERCC1的表达与对奥沙利铂及伊立替康的治疗反应相关，TOPO1高表达者更从一线伊立替康中获益，如果使用奥沙利铂治疗，ERCC1低表达者PFS、OS更长。分子研究表明，直肠癌TOPO1表达、ERCC1表达和HER2扩增更高，而左半结肠微卫星不稳定更高，EGFR通路活化包括BRAF和PIK3CA突变也更高，导致左半结肠突变负荷往往高于直肠癌。那么这些分子表达的差异是否会导致生物学行为的差异以及对靶向药物的不同治疗反应呢？是不是左半结肠癌应该首选奥沙利铂化疗而直肠癌应该首选拓扑异构酶酶抑制剂呢？从这六项研究的汇总分析看来，奥沙利铂或伊立替康的疗效与肿瘤部位无关，无论使用哪种化疗方案及靶向药物，直肠癌与左半结肠癌的PFS及OS都是相似的（图4）。

图4 不同化疗方案配伍对左半结肠和直肠癌预后无显著影响

尽管左半与直肠癌的整体预后类似，多数亚组的预后也类似，但BRAF突变亚组中，直肠癌患者预后要好于左半结肠癌，说明两者生物学行为上还是有些不同的。从转移部位的角度分析发现不同转移部位的预后是有差异的。仅有肺转移的患者预后最好，其次是仅有肝转移者，再次为肝肺均有转移的患者，中位生存时间分别为21.7月、16.7月、15.1月（P=0.0006）。

总结

通过该研究我们发现，转移性左半结肠癌与直肠癌预后类似。无论接受奥沙利铂、伊立替康还是联合靶向药物，两者PFS及OS都相仿，今后的临床研究中两者可继续作为一组接受治疗。但在精准医学及免疫治疗来临之际，或许会有其他标志物来指导两者治疗方案选择。