大幅改善CAR-T癌症治疗效果，梅奥诊所公布最新临床前研究成果

2018年12月3日，在圣地亚哥举行的2018年美国血液学会年会上，梅奥诊所的研究人员展示了他们关于改善嵌合抗原受体疗法（CAR-T细胞疗法）治疗癌症的临床前研究成果。

研究人员开发了两种新的治疗策略，可以提供CAR-T细胞疗法的癌症治疗效果，相关研究成果也已经在Blood杂志上发表。

图 | CAR-T细胞（黄色）正在攻击癌细胞（来源：Science News）

2017 年，制药巨头诺华的Kymriah成为美国 FDA 批准上市的首个 CAR-T 疗法，该疗法用于治疗儿童和年轻成人（2~25岁）的急性淋巴细胞白血病（ALL）；之后不久，FDA又 宣布批准吉利德旗下凯特的 CAR-T 疗法 Yescarta上市，Yescarta 成为 FDA 批准的第二款 CAR-T 疗法，主要用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人 B 细胞急性淋巴细胞白血病的治疗。

CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。CAT-T的治疗过程，可以简单描述为，从患者体内提取免疫性T细胞，在实验室中对它们进行重新设计，然后再将它们回输患者体内。这样的疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。

但不可否认，CAR-T疗法目前还存在着诸多问题，其中一个问题就是强烈的毒性作用，包括细胞因子释放综合症、神经毒性、脱靶效应等毒副作用，临床试验中更是报道过多例死亡事件；CAR-T疗法面临的另外一个问题就是CAR-T疗法目前仅适用于部分癌症类型中的部分患者，如何在更多患者人群中提供CAR-T治疗响应率，一直是研究人员努力的方向。

降低CAR-T细胞疗法的毒性

“尽管已经证明CAR-T细胞疗法在治疗某些癌症方面取得了成功，但严重的毒性限制了其广泛应用。”梅奥诊所血液学家，Saad Kenderian T细胞工程实验室的医学博士Rosalie Sterner说。

图 | 白血病（图片来源：Kateryna Kon / Shutterstock.com）

“与CAR-T细胞治疗相关的毒副作用包括细胞因子释放综合症，患者可能会出现发烧、恶心、头痛、皮疹、心跳加速、低血压、呼吸困难和神经毒性。”

Sterner表示，一些接受CAR-T细胞治疗的患者在治疗期间，往往需要住在ICU。她还指出，已有不少与CAR-T细胞疗法毒副作用有关的死亡案例报道。

为此，Sterner和她的同事尝试开发一项减少与CAR-T细胞治疗相关的严重毒性的治疗策略。该策略涉及阻断由CAR-T细胞产生的GM-CSF蛋白。

“当我们阻断GM-CSF蛋白时，我们发现我们可以降低临床前模型中的治疗毒性，”Sterner说，”我们还能够证明CAR-T细胞在GM-CSF蛋白被阻断后效果更好。”

之后，研究人员又使用称为CRISPR的基因编辑技术，来制造不分泌GM-CSF蛋白的CAR-T细胞。研究人员表示，这些改良的CART细胞比普通的CAR-T细胞更有效。

根据这一发现，研究小组正在进行CAR-T细胞治疗期间GM-CSF阻断抗体的II期临床试验。如果试验结果与早期发现一致，则该疗法可成为梅奥诊所CAR-T细胞治疗期间的标准治疗。

提高CAR-T细胞治疗响应率

“在CAR-T细胞治疗中，医生会移除并修改患者的T细胞以识别和对抗癌症，”梅奥诊所血液学家，Kenderian博士实验室的博士后研究员Reona Sakemura博士说，“一旦修饰过的T细胞再次注入患者体内，他们会在那里寻找并最终杀死癌细胞。”

但是，CAR-T细胞治疗的响应率因疾病而异。例如，在B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）中，已经看到了90％以上的响应率，而传统化疗的治疗响应率仅为10％至30％。在其他血液癌症中，例如淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（CLL），用CAR-T细胞疗法治疗的响应率仍然很低。

图 | 梅奥诊所（图片来源：distilnfo.com）

为了提高CAR-T细胞治疗这些癌症的有效性，Sakemura博士及其同事制定了一项策略，将CAR-T细胞疗法与一种针对名为“AXL”蛋白质的药物结合起来。

这种蛋白质存在于肿瘤和肿瘤环境中。研究人员证实，这种名为“TP-0903”的药物不仅可以杀死癌细胞，还可以增强CAR-T细胞攻击癌细胞的效力，并可能降低与CAR-T细胞治疗相关的毒性。

虽然需要更多的研究和临床试验，但Sakemura博士说：“我们相信这可能最终被用作增强CAR-T细胞疗法功效的创新方法，并将其用于更多其它B细胞癌症患者。”