2018诺贝尔医学奖公布，揭开人类彻底治愈癌症的治疗法！
癌症每年夺去数百万人的生命，是人类最大的健康挑战之一。人类在攻克癌症的路上，尝试了直接手术切除、化疗、放疗等手段，但始终没有看到彻底治愈的希望。而100多年以来，科学家们一直希望能够通过改进患者自身的机体免疫系统来抵御癌症。
北京时间 10 月 1 日下午 5 点 30 分，2018 诺贝尔生理或医学奖评选结果揭晓——诺贝尔委员会宣布，将此奖项颁发给美国免疫学家 James P. Allison 和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo），获奖原因为发现免疫检查点抑制癌症疗法。
James P. Allison出生于 1948 年 8 月，美国免疫学家，美国国家科学院院士。1973 年在德克萨斯大学奥斯丁分校获得博士学位。在 2012 年加入安德森癌症中心之前，詹姆斯曾先后在加州大学伯克利分校、斯隆-凯特林纪念癌症中心以及霍华德休斯医学研究所任职。目前是安德森癌症中心免疫系主任。2014年，曾荣获生命科学突破奖；2015 年获得拉斯克奖；2017 年获得沃尔夫奖；2018 年获得阿尔巴尼医学中心奖（Albany Medical CenterPrize）。
James P. Allison安德森癌症中心（M. D. Anderson Cancer Center）
1996 年，Allison首次发现用抗体阻断T 细胞抑制分子（CTLA-4）可以增强免疫系统对肿瘤的免疫应答能力。受此启发，他提出了一个影响深远的新概念：通过阻断 T 细胞抑制通路来增强免疫应答，从而达到抗肿瘤的目的。这个概念为“免疫检查点抑制剂”（即阻断 T 细胞抑制通路的药物）的开发奠定了基础。他本人和 BMS 合作研发了易普利姆玛（ipilimumab），该药物在 2011 年被 FDA 批准（商品名 Yervoy TM）用于治疗转移性黑色素瘤。
Tasuku Honjo本庶佑，1942 年 1 月 27 日出生于日本京都，日本免疫学家。本科毕业于京都大学医学部。其父亲就是一名医生。1966 年大学毕业后，在京都大学附属医院作实习生，次年考入京都大学医学研究所生理系，1975 年取得京都大学医学博士。完成学业后，曾在京都大学、东京大学医学部任助手。同时也兼任卡内基研究所、美国国立卫生研究院客座研究员。1979 年任大阪大学医学部教授，1982 年兼任京都大学医学部教授，1984 年开始担任了京都大学基因实验设施的负责人。此后数十年，他又担任过弘前大学教授、京大研究科长、医学部学部长等职。2005 年开始转为京都大学教授。目前为美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员，京都大学高等研究院特别教授。
本庶佑（Tasuku Honjo）京都大学
1992年，也就是在艾利森发现CTLA-4之前，来自日本的研究者本庶佑就发现了PD-1（Programmed Cell Death Protein 1) 分子，PD-1是T细胞表面的另外一种特殊蛋白。本庶佑在动物实验水平证实，抑制 PD-1 会解除免疫细胞原先被癌细胞的抑制作用，使其全力对抗癌细胞。2006 年，他的团队开始就“抗 PD-1 疗法”进行临床试验，2012 年首次发表临床试验结果。2014 年，相关药物被开发出来，日本厚生劳动省批准其适用于部分皮肤癌和肺癌的治疗，2017 年 9 月，胃癌也被列入适用范畴。
正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。在艾利森和本庶佑两人取得重大发现之前，癌症临床研究陷入了瓶颈，他们的开创性发现被认为是人类抗击癌症的斗争中的一个重大里程碑，并为彻底治愈癌症带来了曙光。他们多年的研究展示了如何解除患者自身免疫系统受到肿瘤细胞的抑制来治疗癌症。
这种疗法目前被我们普遍熟知的说法是 “免疫检查点疗法”（immune checkpoint therapy），这种疗法从根本上改变了尤其是癌症晚期患者的治疗结果。
免疫检查点疗法就
是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。免疫检查点治疗法带来了彻底治愈癌症的曙光，同时也从根本上改变了我们看待癌症和管理癌症的模式。
近几年，在在艾利森和本庶佑的研究基础上，免疫检查点疗法的好消息不断。2011，美国FDA批准了首个靶向CTLA-4的单克隆抗体药物（Ipilimumab）上市，用于治疗晚期黑色素瘤，这是肿瘤免疫疗法临床的“开端。”2013年，顶级学术杂志《科学》将肿瘤免疫疗法选为当年十大科学突破之首，正式确立了免疫疗法的“潜力”。 2016年、2017年，肿瘤免疫治疗两度被美国临床肿瘤学会评选为年度首要进展。
目前在免疫疗法领域被证明有效的癌种包括黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、头颈癌、经典型霍奇金淋巴瘤、宫颈癌等。
附——免疫检查点治疗法发展历程：
从文献资料来看，免疫检查点（immune checkpoint）这个词，最早是纪念斯隆-凯特琳癌症中心的James P. Allison等人在2006的一篇综述文章中提出的（49），当时他们是为了介绍有免疫抑制作用的细胞表面蛋白CTLA-4。不过时至今日，学界在描述PD-1/PD-L1的时候，也采用了免疫检查点这个词。所以本文中的免疫检查点指的也是CTLA-4和PD-1/PD-L1。
CTLA-4：第一个免疫检查点抑制剂
6年前，由于在治疗晚期黑色素瘤上的优异表现，CTLA-4抑制剂Ipilimumab（商品名Yervoy）获得FDA的上市批准（50），这是人类历史上首个获批的免疫检查点抑制剂。不过，后来的研究发现CTLA-4抑制剂只对20%左右的晚期黑色素瘤有效果，而且在治疗其他肿瘤上毒副作用严重。
CTLA-4又叫CD152，最早是在1987年由法国科学家Pierre Golstein团队克隆（51）。4年之后，百时美施贵宝的Peter Linsley团队发现CTLA-4的配体是CD80（52）。没过多久，芝加哥大学的JeffreyA.Bluestone团队就发现，用抗体阻断CTLA-4和配体的结合，可以显著增强免疫反应。这一发现促使他们提出CTLA-4有免疫抑制功能（53）。随后, 加拿大的Tak Mak和美国的Arlene Sharpe团队分别发现，敲除小鼠的CTLA-4基因，会让小鼠出现严重的自身免疫性疾病，并导致小鼠迅速（54，55）。所有的一切都证明，Bluestone团队的发现是正确的。
当此之时，还在担任加州大学伯克利分校癌症研究实验室主任Allison迅速意识到这一发现在癌症治疗中的巨大价值。1996年，他率领团队在动物实验中证明，用CTLA-4抗体可增强免疫并治疗动物肿瘤（56），这一里程碑式的研究也刊登在顶级期刊《科学》上。后来Allison加入纪念斯隆-凯特琳癌症中心继续这一研究。
2010年，CTLA-4抗体的首个III期临床研究结果刊登在《新英格兰医学期刊》上，结果表明，CTLA-4抗体可以延长晚期黑色素瘤患者的生命（57）。证实基于这个临床研究，2011年FDA批准了首个免疫检查点抑制剂上市。
尽管CTLA-4抗体抢占了免疫治疗的先机，但是免疫治疗真正被广泛的接受还是因为PD-1/PD-L1抗体的出现。
PD-1/PD-L1：改写癌症治疗史的免疫检查点抑制剂
PD-1的发现比CTLA-4稍晚，是1992年由日本京都大学免疫学家Tasuku Honjo实验室发现（58）。不过在随后的很长一段时间里，Honjo似乎并没有太重视这个小小的PD-1。直到1999年，他们敲除小鼠的PD-1，发现小鼠会出现自身免疫疾病，于是他们认为PD-1可能有免疫抑制的功能（59）。也是在这一年，在梅奥诊所任职的陈列平实验室首次报告了从人的正常细胞和肿瘤细胞里克隆并鉴定了第一个与肿瘤局部免疫反应抑制这一现象有关的分子，并证明这个分子结合到T细胞上一个未知受体上，并产生免疫抑制功能，当时他们把这个分子命名为B7-H1（60）。
2000年，Honjo实验室发现PD-1的配体，并命名为PD-L1，这个PD-L1就是一年前陈列平实验室发现的B7-H1（61）。这样肿瘤的局部免疫反应抑制通路就打通了，说明PD-1/PD-L1的结合在体内起了主要的抑制作用。
2002年，陈列平实验室证明PD-L1蛋白在多种肿瘤里（肺癌、卵巢癌、结肠癌、黑色素瘤）大量地表达，除了巨噬细胞之外，正常组织几乎不表达，而且B7-H1蛋白的表达主要是由γ-干扰素诱导出来（62）。 此外，PD-L1在肿瘤中的表达会促进T细胞的凋亡，以帮助大量表达PD-L1蛋白的肿瘤生长。在实验中，陈列平团队还尝试用单克隆抗体阻断PD-L1和PD-1的结合，初步证明，阻断二者的结合可以用来解除局部免疫抑制。这个研究奠定了用单抗阻断PD-1/PD-L1通路，以解除免疫抑制治疗肿瘤的基础。
八年后的2010年，开始于2006年的全球第一个PD-1抗体临床治疗试验，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）的Opdivo（当时叫BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538）临床治疗试验文章发布（63），陈列平在这个临床研究中发挥了重要作用。
2014年，默沙东的PD-1抗体Keytruda（64）与BMS的PD-1抗体Opdivo（65）先后获得FDA的上市批准。截止当前，PD-1抗体已经获批在9种适应症中使用，几乎涉及所有癌症种类。
罗氏的PD-L1抗体Tecentriq也在2016年率先获得FDA的上市批准（66）。随后，辉瑞和默克的PD-L1抗体Bavencio（67），以及阿斯利康PD-L1单抗Imfinzi（68）也在今年先后获得FDA的上市批准。