李单青 | 典型类癌与不典型类癌的特点及治疗经验
作者：陈野野，田震寰，周小昀，张 晔，刘洪生，李单青
单位：北京协和医院胸外科
通信作者：李单青
文章来源：协和医学杂志,2018,9(4):352-357.
典型类癌（TC）及不典型类癌（ATC）分别是支气管肺神经内分泌肿瘤（BPNET）的主要分型之一，属分化较好的神经内分泌肿瘤，治疗以手术切除为主，辅助放疗和化疗的效果欠佳，缺乏靶向药物，占肺部原发恶性肿瘤的1%～3%，为近年研究的热点之一。
因其二者罕见，多数临床经验来自小样本单中心回顾性分析，在临床表现、治疗方案及预后因素等方面尚存争议。
北京协和医院胸外科李单青团队回顾性分析本院近15年来57例接受手术治疗的支气管肺类癌病例资料，总结其临床特征，并分析潜在预后因素。现将主要结果分享如下～
研究结果
1
一般资料
57例患者中男性35例，女性22例，中位年龄49岁（12～85岁），中位病程3个月（1～156个月），临床症状缺乏特异性，12例伴有异位促肾上腺皮质激素综合征。TC及ATC在年龄、性别、吸烟状况上无统计学差异。
2
影像学表现
入选患者均接受CT检查。周围型病变多为类圆形结节，部分可被强化，分叶、毛刺及胸膜皱缩较为少见；中心型病变与其他中心型肺癌的表现类似，常伴有阻塞性肺不张。
3
纤维支气管镜检查
中央型病变28例，23例行纤维支气管镜检查，镜下可见新生物表面血供丰富。其中12例于镜下取活检，5例活检诊断考虑TC，术后病理证实；2例考虑TC或ATC，术后病理证实为ATC；2例考虑不除外小细胞肺癌（SCLC），术后病理证实1例为TC、1例为ATC；2例考虑为低分化鳞癌和腺癌，术后病理证实为ATC。
4
围手术期状况
38例患者（66.7%，38/57）接受肺叶切除术，其余手术方式包括联合肺叶切除5例（8.8%,5/57）、袖式切除及支气管成型手术8例（14.0%,8/57）、亚肺叶切除4例（7.0%，4/57）、全肺切除2例（3.5%，2/57）；系统性淋巴结清扫或采样55例，2例未作清扫或采样（表1）。12例接受胸腔镜手术，其中2例中转开胸。无围手术期死亡病例，4例出现并发症，包括2例肺不张（经纤维支气管镜下吸痰后好转）和2例术后肺部感染（经抗感染治疗后好转）。
5
病理诊断
术后病理确诊TC 39例，ATC 18例; Ⅰ期为主，共41例, Ⅱ期和Ⅲ期各7例，IV期2例。5年、10年存活率分别为92.4%及89.0%。Kaplan-Meier分析显示，病理类型、T分期及N分期的P值分别为0.001、0.000、0.004。
6
术后辅助治疗及随访
57例患者中位随访时间72个月（16～144个月）。12例患者行单纯辅助化疗，1例单纯辅助放疗，1例先后行辅助化疗及放疗。截至2016年10月，57例患者中5例死于肿瘤进展，3例失访，49例存活，主要死亡原因为血行转移，涉及骨骼、肝脏、脑及肾上腺转移。
7
生存分析
采用Kaplan-Meier法计算生存期，5年、10年存活率分别为92.4%及89.0%。Log-Rank单因素分析显示，病理分型、T分期及N分期为影响类癌预后的风险因素（P均＜0.01），而年龄、性别、肿瘤部位、是否合并EAS、术后辅助治疗等因素在两组间无显著性差异（P均＞0.05）。
结论
支气管肺TC及ATC缺乏特异性临床表现，手术效果良好，病理分型、肿瘤T分期和N分期可能是预后的影响因素。
讨论
本组患者中位年龄49岁，男性稍多，约61.4%，吸烟率47.4%，TC及ATC患者的年龄、性别、吸烟率以及病变部位均无显著差异，与本研究组之前报道的一组LCNEC患者情况差异较大（中位年龄63岁、男性患者占比82.8%、吸烟率80%）［8］。
从症状上来看，约1/4患者无临床症状，在体检时发现；1/5患者表现为EAS，大部分病变来自胸腔，肺部为主，胸腺其次［9-10］。呼吸道症状主要表现为咳嗽、咳痰、痰中带血，多为中央型病变，还可表现为胸闷、胸痛；无呼吸道症状或伴有EAS病变的患者多为周围型病变［10］。
除EAS外，由于TC及ATC缺乏特异性临床症状，因此影像学检查尤其是胸部CT检查至关重要。
病变部位外周型与中央型相当，中央型病变与其他中央型肺癌的影像学表现类似，常伴有阻塞性肺不张或肺炎。周围型病变中TC多表现为密度均一的类圆形结节，边界清楚，边缘光整，易被误诊为良性病变，而LCNEC的影像学则表现为边界不规整、分叶状密度不均的结节或肿块，存在明显的毛刺及胸膜牵拉［8,11,13］；ATC的影像学表现多变，可为与TC类似的边界清楚的类圆形结节，也可为梭形、分叶、不规则状等，较少为明显的毛刺及胸膜牵拉［11-12］。合并EAS的患者，当CT扫描显示可增强的肺部类圆形、梭形、分叶等病变时［11-12］，需高度怀疑TC及ATC可能。
无内分泌功能的支气管肺类癌病变术前诊断困难，主要依赖病理诊断。由于BPNET病理分型需结合细胞群的生长排列特点、有无坏死、细胞大小、形态、核分裂相数目以及免疫组织化学等因素综合判断［3,7,14-15］，因此术前小标本活检的准确性较低，本研究中纤维支气管镜下取活检的12例中央型病变中仅5例可明确诊断；此外，由于BPNET血供丰富，镜下活检的风险较高。术中送快速冰冻病理检查者26例中虽然有21例考虑神经内分泌肿瘤，但仅1例获得准确诊断并分型，19例分型并不明确，还有1例判断为SCLC，后经石蜡病理检查证实为TC。因此，BPNET术前和术中的病理诊断难度大，多为术后诊断，这亦是多数关于BPNET的报道为回顾性研究的原因。
虽然提倡支气管肺类癌的多学科综合治疗策略，但由于放疗和化疗效果欠佳，且缺乏靶向药物，因此对局限性可切除的支气管肺类癌病灶，手术切除是首选且唯一证实有效的治疗方案［7,16-17］。手术指征与其他非小细胞肺癌相同，为Ⅰ～Ⅲa期病变或部分经详细评估并慎重选择的可切除Ⅲb期病变。本组患者中2例为Ⅳ期，术前评估为可切除但术中发现有胸膜腔播散（M1a），术后病理诊断均为ATC。全组患者术后5年、10年存活率分别为92.4%及89.0%，属疗效较好的肺部恶性肿瘤。
病理分型、肿瘤T分期、N分期可能是影响预后的因素。从病理类型来看，TC患者随访中未出现死于肿瘤的情况，而ATC患者的3年、5年、10年存活率分别为83.3%，76.4%和65.5%，与文献报道的TC 10年存活率90%以上及ATC 10年存活率60%左右一致［18-20］。发现病变时，有10%～15%的TC病灶出现淋巴结转移，3%～5%出现远处转移；而ATC则有40%～50%出现淋巴结转移，20%出现远处转移［2,7,21］，说明ATC的侵袭性较TC强，预后更差。
由于支气管肺类癌少见，缺乏大样本临床数据以及前瞻性临床试验，因此治疗策略参考非小细胞肺癌的治疗，术后对Ⅱ期及Ⅲ期患者行辅助性放化疗。部分学者认为，手术根治切除的患者并未从术后辅助治疗获益，建议对根治性切除包括Ⅰ～Ⅲ期的患者，不使用辅助放化疗［20］。截至目前，仅有一项前瞻、随机、对照Ⅲ期临床试验评估了依维莫司（哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白抑制剂）对神经内分泌肿瘤患者生活质量的影响，即RADIANT-4研究［22］，研究人员认为对无法手术根治的非功能型BPNET，依维莫司可显著延长患者无进展生存期，但其是否适用于术后辅助治疗，目前尚缺乏临床数据支持。
本研究为回顾性分析，由于病例数少，仅57例，时间跨越前后10余年，在检查手段、诊断方式、手术方法、化放疗方案等方面标准并不统一，因此结果存在一定偏倚，本研究结果只作参考，更多结论尚需进一步多中心数据的支持。
综上所述，支气管肺类癌为罕见的、分化较好的神经内分泌肿瘤，临床症状及影像学检查缺乏特异性表现，术前小标本活检的准确性欠佳，确诊依靠术后石蜡病理及免疫组织化学检查，手术是该病首选治疗方案，病理分型、肿瘤T分期、N分期是影响预后及生存的潜在因素。
参考文献略
陈野野
医学博士, 北京协和医院胸外科主治医师。中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会胸部神经内分泌肿瘤学组副组长。
擅长普胸外科常见良恶性疾病诊治，支气管肺部肿瘤、胸腺肿瘤及食管肿瘤的微创手术治疗。
研究方向：胸外科罕见病、疑难病的诊治如肺及胸腺神经内分泌肿瘤合并异位ACTH综合征的诊治、重症肌无力合并胸腺瘤的诊治等等。
李单青
北京协和医院胸外科主任，主任医师，教授，博士研究生导师。
擅长普胸外科各种常规及非常规手术，如肺部、胸膜、纵隔、食管贲门各种良恶性疾病。
目前任中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会副主任委员，中国医师协会胸外科分会常务委员，中华医学会北京胸外科学会副主任委员等职，并任《中华外科杂志》、《中华胸心血管外科杂志》、《协和医学杂志》等多部期刊编委。
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