一例双肺多灶磨玻璃病变，北京六家三甲医院胸外科青年医师的激烈讨论
双肺多灶磨玻璃病变：北京胸外科青年医师病例讨论纪实
以肺磨玻璃病灶为表现的多原发肺癌的发病率呈逐年上升趋势。该类疾病发生发展与经典肺癌有所不同，其发病原因及治疗策略受到胸外科医师及患者的密切关注。我们记录了北京胸外科青年医师基于一例双肺多灶磨玻璃病变诊疗策略开展的讨论过程，集中反映了本病诊治的关键点和人文思考。
1 病历简介患者男性，56岁，因双肺多灶磨玻璃病变于2016年1月18日收住北京协和医院胸外科。
现病史
患者2015年9月体检发现双肺多发散在斑片状阴影，部分病灶内部见空洞样改变，边界较清楚、欠规则，部分病灶边界模糊，予头孢类、左氧氟沙星、氯雷他定静脉输注抗炎治疗半个月。2015年10月复查胸部CT，双肺病变无明显变化。继续口服阿莫西林至2015年12月，再次复查胸部CT提示双肺肺野内见散在片状及磨玻璃样密度增高影，边界欠清，部分病灶内可见多发小空洞，其中右肺上叶尖段病灶周缘可见细长毛刺，中叶外侧段病灶邻近血管受牵拉，余肺纹理尚清晰，纵隔内未见明显肿大淋巴结（图1）。
图 1 2015年12月患者CT示双肺肺野内见散在片状及磨玻璃样密度增高影（箭头），边界欠清，部分病灶内可见多发小空洞 （A.右肺上叶病灶；B.右肺下叶病灶；C.右肺中叶病灶；D.左肺上叶病灶）
2016年1月就诊于我院，查血隐球菌抗原（-）、G试验 67.90 pg/ml、淋巴细胞培养（+），混合淋巴细胞培养+干扰素测定：混合淋巴细胞培养+干扰素(A)0FC/10S6MC、混合淋巴细胞培养+干扰素(B)0FC/10S6MC，超敏C反应蛋白 1.03 mg/L，降钙素原＜0.05 ng/ml，肿瘤标志物：糖链抗原19-9 10.4U/ml、癌胚抗原2.04 ng/ml、癌抗原125 8.2 U/ml、胃泌素释放肽前体 55.7 pg/ml、Cyfra211 2.02 ng/ml、糖链抗原242 8.3 U/ml、神经元特异性烯醇化酶 17.2 ng/ml、糖链抗原72-4 1.7 U/ml、鳞状细胞癌抗原 0.8 ng/ml、癌抗原15-3 7.5 U/ml、特异性组织多肽抗原 48.35 U/L。正电子发射断层显像/计算机体层成像(PET/CT)提示双肺多发放射性摄取异常增高斑片、磨玻璃结节及空洞，大小0.7～2.4 cm，标准化摄取值(SUV)1.3～3.8，其中右肺上叶后段结节最大，大小约1.6 cm×2.0 cm×1.2 cm, SUVmax 3.8，不除外恶性（图2）。
图 2正电子发射断层显像/计算机体层成像示双肺多发放射性摄取异常增高斑片、磨玻璃结节及空洞（箭头），大小0.7～2.4 cm，标准化摄取值1.3～3.8（A.双肺上叶病灶；B.右肺下叶病灶；C.右肺中上叶病灶；D.全身扫描相）
为进一步诊治收入胸外科。患病以来，患者偶有咳嗽，咳少量白粘痰，不伴发热、胸痛、呼吸困难、乏力、盗汗。睡眠、食欲可，大小便正常，体重无明显变化。
既往史
平素身体健康状况一般，否认高血压、冠心病、糖尿病等慢性病史，否认肝炎、结核、伤寒、疟疾等传染病史，否认重大手术、外伤及输血史，否认药物、食物过敏史。预防接种史不详。生于原籍，无外地久居史。否认疫区、疫水接触史，否认特殊化学品及放射性物质接触史。吸烟30余年，30支/d，已戒烟4个月；饮酒30余年，平均3～4两/周。适龄婚育，配偶及子女体健。否认家族中有类似疾病史，否认家族性精神病、肿瘤病、遗传性疾病病史。
入院检查
查体正常，无阳性体征发现。心电图、超声心动图、肺功能检查均基本正常。
2 讨论第一站：诊断及手术策略中国人民解放军总医院马永富主治医师
本例患者为双肺、多叶多灶含磨玻璃成分病变的患者，通过病史判断符合同期多原发肺癌的诊断标准［1-3］。
术前系统评估全面，可耐受肺叶甚至全肺切除手术。近年此类患者越来越多，胸外科参与的经验和证据也越来越足。作为胸外科医师，首先应考虑处理高风险病灶，然后根据患者的恢复情况决定相对安全病灶的处理方式，如分期手术、靶向药物治疗或立体定向放疗。此患者的6个病灶中，右上肺近胸膜病变、右下肺空洞病变均是肿瘤进展跨期的高风险病灶（近胸膜病灶易经胸膜播散、空洞病变易引发出血或气道内播散）。基于目前比较公认的手术原则，个人倾向先处理右侧胸腔病变，鉴于右上、右中、右下肺均有病灶，在综合考虑切净肿瘤、保留肺功能、保留左侧胸腔手术可行性的前提下，可考虑右上肺、右中肺、右下肺含病灶的大楔形切除术。术后根据病理、基因检测、恢复情况决定左上肺病灶的处理方案及时机。
中日友好医院苏昆松主治医师
同意上述分析。此患者的6个病灶在影像学上相对独立，未见转移、播散征象，各自具有早期肺腺癌的影像特点，属于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变频率较高的类别［4］，也意味着患者本身具有生存优势，积极治疗对患者预后具有正向意义。临床分期应按最高风险（最恶病灶）判定，目前判定为cT2N0M0 Ib期。同意先期处理右侧病灶，择期处理左侧病灶。
中国医学科学院肿瘤医院律方副教授
前两位同行均提出了积极的手术方案。胸外科医生处理磨玻璃病变（慢性增殖性肿瘤）患者的理论和实战经验越来越丰富，对于手术成功的信心和决心也越来越足。但对于此多灶病变患者，是否存在潜在的背景异常（驱动基因的改变），需要思考手术能否达到“干净”、“根治”，是否能真正延长患者生存期、改善患者生活质量［5-6］，目前尚不得而知，故建议保守观察一段时间再作决定。
3 实境跟进北京协和医院第一次诊疗经过多学科讨论：
1 呼吸内科肺癌专业组：
患者双肺多发磨玻璃病变，经抗炎无消散，随访近半年影像学基本稳定。PET/CT提示多个病灶有非炎性增殖活性，但不符合转移癌模式，考虑双肺多灶恶性肿瘤可能性大，目前缺乏病理依据。右肺内病变基本位于肺外带，呈部分磨玻璃性状，胸腔镜下病灶相关肺活检的确切性优于经支气管镜肺活检及CT引导下肺穿刺活检。患者及家属对于明确诊断、积极治疗的需求高，故建议胸外科行相关评估及方案设计。
2 胸外科：
经系统评估，患者心肺功能可以耐受多处活检乃至肺叶切除。右肺上、中、下叶病灶均有条件完成局部楔形切除。左肺上叶病灶散在于肺叶内，需行肺叶切除。双肺手术最好分期进行，先行右侧（多灶楔形切除），后行左侧（肺叶切除），以保证手术安全性。本例患者为多原发肺部恶性肿瘤可能，超过3处病变者，临床少见，此类患者在治疗方案的制定和选择上缺少临床指南，故需个体化制定，保证患者安全的同时最大程度控制肿瘤。
手术治疗
患者分别于2016年1月21日接受胸腔镜下右上、中、下肺楔形切除术，2016年2月25日接受胸腔镜下左肺上叶切除术，术后恢复良好。第一次术后病理回报：（右肺上叶、中叶及下叶病灶）侵袭性腺癌（乳头状及腺泡状生长为主），部分侵及肺膜。免疫组织化学结果：ALK-D5F3(肺癌)(-)，ALK-D5F3(阴性对照)(-)，CK20(-)，CK7(+)，Napsin A(+)，P40(-)，P63(+)，TTF-1(+)。第二次术后病理回报：（左上肺）多发侵袭性腺癌（呈腺泡状、乳头状及贴壁式生长），各病灶肿瘤增殖成分比例见表1；未见侵及支气管及肺膜；支气管断端未见癌；淋巴结显慢性炎。免疫组织化学结果：ALK-D5F3(肺癌)(-)，ALK-D5F3(阴性对照)(-)，CK20(-)，CK7(+)，Napsin A(+)，TTF-1(+)。
基因检测
为了精确实现病理分期，进一步明确病灶性质，对手术切除的6个病灶均进行基因检测，结果见图3。右肺3个病灶均为KRAS突变，但位点不同；左肺3个病灶分别为BRAF/PIK3CA/ALK突变。具体分析如下：
（1）右肺下叶：根据病理信息及突变个数和染色体改变数信息分析得出，肿瘤的恶性程度不高；
（2）右肺上叶：具有KRAS p.G12C突变，且CCND1高度扩增，肿瘤的恶性程度较高；
（3）右肺中叶：具有KRAS p.G12C突变，总突变数较高，肿瘤的恶性程度较高；
（4）左肺上叶结节1：具有KRAS p.G12C突变，总突变数较高，肿瘤的恶性程度较高；
（5）左肺上叶结节2：具有BRAF V600E突变，总突变数较高，肿瘤的恶性程度较高；
（6）左肺上叶结节3：具有ALK突变，总突变数较高，染色体不稳定，肿瘤的恶性程度较高。
北京朝阳医院胡晓星主治医师
此病例病灶数量足够多，病理检测完善，为我们呈现了多原发肺癌的真实世界情况。本患者经过双侧分期手术明确了6个病灶的组织病理学和基因证据，推断6个病灶均为腺癌，但其生长方式确有不同，其中4个为KRAS通路相关突变，另2个为BRAF、ALK突变，从基因层面证实了多原发肺癌的诊断，即患者抑癌基因发生了一些障碍，也回答了第一次讨论中的疑惑——此患者为何会同时有如此多的肺原发肿瘤的发生和发展。此患者无EGFR基因突变，不适合EGFR靶向治疗。KRAS、BRAF突变尚无靶向治疗药物，意味着预后可能稍差。故如患者心肺功能条件允许，推荐患者积极行辅助化疗，预防复发和再发［7-8］。
北京大学肿瘤医院阎石主治医师
同意上述观点。经过两次手术，患者的肺功能损失可耐受，并且获得了充分的证据。虽然患者病灶存在驱动基因层面的异常，但按最恶结节病理分期为pT2N0M0 Ib期，是否化疗尚无指南支持。个人认为可先以观察为主，根据随访有无复发再行辅助治疗。
北京协和医院胸外科张晔主治医师
本例患者为多原发肺癌，超过3处病变者临床少见，此类患者在治疗方案的制定和选择上，缺少临床指南，故需个体化制定。这也是此次深度讨论的目的。胸外科医师进行手术的目的是保证患者安全的同时最大程度控制肿瘤，术后是否进行辅助治疗对减少复发提出了更高要求。患者本人的意愿为在可接受范围的损失下最大程度减少肿瘤负荷，预防复发，这在一定程度上引导了临床决策。故建议经系统评估后行辅助化疗，方案建议为副反应温和的培美曲塞+铂类。
5 实境跟进北京协和医院第二次诊疗经过多学科讨论：
1 胸外科：
经过两次胸外科手术，患者恢复良好，疼痛可耐受，无肺功能受限的表现。组织病理及基因病理结果提示6个肿瘤具有异质性，有胸膜侵犯，但无播散、转移的证据，判定为多原发肺癌。肿瘤分期按性质最恶结节计，为pT2N0M0 Ⅰb期，是否需要辅助治疗存在争议，结合患者多肿瘤体质，建议呼吸内科肺癌专业组进一步确定后续方案。
2 呼吸内科肺癌专业组：
患者多灶肺腺癌诊断明确，且多数有乳头、腺泡成分，单灶肺腺癌与多灶纯贴壁生长腺癌的治疗有所差异，肿瘤分期按性质最恶（可疑胸膜播散）计，故在临床分期上应判定为T1bN0M1a Ⅳ期，应积极进行辅助治疗。
后续治疗及随访
患者于2016年4月至7月行4程培美曲塞+顺铂联合化疗，过程顺利，无明显不良反应。截至随访日期2018年2月28日，精神好，无不适，活动耐量好，功能状态评分为100分（正常），影像学无复发和转移。
6 讨论第三站多原发肺癌诊疗策略的循证医学证据中国人民解放军总医院马永富主治医师
本病例通过积极的极限肺部手术配合术后辅助治疗，获得了较理想的随访结果。多项研究显示，多原发肺癌的预后明显优于肺内转移癌，相比晚期肿瘤以化疗为主的模式，手术治疗在多原发肺癌人群中具改善预后的可行性。随着影像学技术用于早期肺癌筛查以及微创外科技术的发展，多原发肺癌经外科治疗有明显优势的证据越来越多。早年报道，多原发肺癌 5年生存率仅为 30%～50%。近年报道的生存数据非常可观，如Takamochi等［4］统计手术治疗多原发肺癌患者3 年和5年生存率分别高达 82.1%和 77.3%，预后明显好于肺内转移癌。Yang等［9］报道101例接受手术治疗的双侧多原发肺癌患者 3年和 5年生存率分别为 84.5%和 75%；该研究还指出，对于临床分期为Ⅰ期的双侧原发肺癌采取局限性切除，并不影响 其5年生存率。日本一项研究报道，多原发肺癌术后5年生存率高达 87.0%［10］。这些生存数据并不劣于单发肺早期肺癌，表明多原发肺癌患者可经手术获益。
中日友好医院苏昆松主治医师
本病例体现了综合治疗模式的成功，首先是胸外科对肺极限切除探索的成功。如何切得“恰到好处”是对胸外科医师的考验。Tsunezuka等［11］对多原发肺癌随访30余年，其认为对于双侧多原发肺癌，积极的手术效果极佳，根据病灶特征，可选择袖式切除或者局限性切除。Kim等［12］认为对于可手术切除的非小细胞肺癌伴其他肺叶磨玻璃病变的患者，若病灶直径≥8 mm，则应手术切除；反之则影像学密切随访，若病灶增大或出现实性变，则行手术切除。Trousse等［13］指出，肺段切除术/ 肺叶切除术+ 淋巴结清扫术是能够使多原发肺癌患者获得最好预后的手术方案，同时还指出术后辅助治疗可使患者获益。
北京协和医院梁乃新副教授
经过此病例，我们获得了比较清晰的多原发肺癌的治疗流程。此次讨论关于多原发肺癌的手术方式达成了一些共识：
（1）对于异时性多原发肺癌，首发病灶一般按照非小细胞肺癌的手术方案进行治疗；第二原发病灶尽可能地行局部切除，局部切除具有低手术风险及低肺功能损失的优势，但若病灶直径＞3 cm且分期较晚，建议行肺叶切除术+ 淋巴结清扫术。
（2）对于同时性多原发肺癌，病灶位于单侧同一肺叶者，多采用肺叶切除；病灶位于单侧不同肺叶者，一般较大病灶行肺叶切除，小病灶采取肺楔形切除；病灶位于双侧肺者，多采用分期手术，两次手术相隔1个月左右，遵循的手术原则是：先切除中央型、进展较快、病灶较大或伴有纵隔、肺门淋巴结转移的病灶，后切除周围型、进展较慢、病灶较小或无淋巴结转移的病灶；若分期较晚或患者难以耐受手术，可选择化疗、立体定位放疗、分子靶向治疗、光动力疗法、免疫治疗等其他辅助治疗手段。
7 专家点评北京肿瘤医院吴楠教授
这是一个极富特色的病例，患者肺部病灶多达6个，且基因层面有差异，表明患者不仅存在肿瘤的“种子”，更存在肿瘤的“土壤”。通过手术获得了标本，同时又成功保留了患者肺功能；通过对影像学、病理学、基因等的分析，能够加深临床医师对肿瘤“土壤和种子”理论的深入认识，切实指导其临床诊治路径。
北京协和医院胸外科李单青教授
本病例为难得的多灶肺恶性肿瘤病例，患者心肺功能健全，治疗配合、意愿明确，能够耐受所有病灶切除手术及后续化疗，经过临床诊治后目前获得了满意疗效，也给临床提供了相当宝贵的资料和证据。
目前，关于多原发肺癌的治疗尚未出台权威性的治疗指南，随着医学发展，多原发肺癌的定义逐渐明确，其患者群体尚在扩大，由于多原发肺癌本身的异质性和入组的混杂因素，证据级别足够高的临床研究正在积极开展，以期获得更有指导意义的路径。
目前认为，多原发肺癌患者生存优于晚期肺癌患者，应充分利用影像学、功能影像、基因手段鉴别，为患者提供更积极的综合治疗方案。
另一方面，多原发肺癌患者具备“多肿瘤生长的基因及环境”，再发肿瘤的风险较正常人群明显升高，在治疗随访中应更积极和密切。
基本的公认原则包括：
（1）在无手术禁忌证的情况下尽可能手术治疗；
（2）尽可能完整有效地切除肿瘤；
（3）尽可能多地保留健康肺组织；
（4）术后应采取多学科综合治疗，以提高生存率。
8 名词解释：多原发肺癌多原发肺癌指在同一患者肺内同时或先后发生两个及两个以上原发肿瘤，并以诊断时间间隔6个月为界，定义为同时性多原发肺癌和异时性多原发肺癌。Beyreuther于1924年首次报道同时患有两个彼此独立肺癌的病例，并第一次提出了多原发肺癌的概念。在过去的近90年间，多数临床医师认为多原发肺癌是一种少见病，近年随着影像学的发展、居民寿命的延长以及健康查体意识的提升，多原发肺癌的发病率呈不断上升趋势，报道数量激增3 倍以上。判定为第二原发肿瘤还是肿瘤进展转移，会导致临床分期、治疗和结局截然不同，因此临床诊治尚存在争议，亟待相关诊疗指南的颁布。
在临床处理策略选择上，需将多原发肺癌与肺内转移癌、肺癌复发相鉴别。根据美国胸科医师学会指南，当两癌灶组织学类型不同时为多原发，但组织学类型同时鉴别难度较大。在临床实践中，首先借助于胸部高分辨CT 进行鉴别：多原发肺癌大多表现为孤立、边缘不光整、密度欠均匀的类圆形结节影，可伴有毛刺和分叶征，肿瘤倍增时间较长。转移癌则常表现为边缘光滑、密度较均匀的球形阴影，少见毛刺及分叶征，多位于肺周围浅表层，肿瘤倍增时间较短。多原发肺癌与转移癌在克隆起源上存在本质差异，因此可从分子及基因水平来鉴别，基因分析对鉴别多原发肺癌与肺癌肺内转移具有重要意义。