杀死癌症：寻找癌细胞正在成为一门大生意
文/ 韩璐
你的身体里，或许正在酝酿癌细胞。
癌症发病最重要的因素其实是年龄，随着人口老龄化程度的增加，癌症的发病率必然走高，其次是基因突变、环境、抽烟、生活习惯等变量相加。
2018年2月，国家癌症中心发布最新一期中国恶性肿瘤发病和死亡分析报告，估计2014年全国新发恶性肿瘤病例约380.4万例，死亡病例229.6万例。也就是说，平均每1分钟，就有7人被确诊为癌症，4人因癌症死亡。
同月，北京健康管理协会组织多名肿瘤及体检专家撰写的《防癌体检规范专家共识》正式出台，成为国内首个有关防癌体检的规范性文件。对待癌症，抗击的共识正从治疗向前推演到早期筛查。
“从上世纪60年代开始，医学界就呼吁癌症早筛早诊理念的重要性，大家都知道早期介入对于后期治愈率与生存率有莫大好处，可推进始终缓慢。”今年5月，北京大学肿瘤医院消化道肿瘤内科主任医师张晓东被任命为北京新里程肿瘤医院癌筛中心主任，负责癌筛中心的日常管理。
作为一名临床医生，在张晓东数十年的从业经验里，没有见过几个早期癌症，一经发现清一色是中晚期，甚至晚期居多，“无论花了多少钱、医生费了多大力，病人受了多少罪，治愈率都非常低。而早癌的治愈率，基本可以达到95%以上。”张晓东说，长期以来，中晚期癌症的治疗消耗着医生、社会、患者大量的精力与资源。
天秤的两端，一边是不断向上攀爬的癌症发病率与死亡率，一边是有限的社会资源，前端已经在逐渐倾斜，癌症早期筛查能否成为后者有力的砝码？
变量因子
癌症治疗的成与败，很多时候不是简单地选择治疗方法，而是在所有好的、坏的可能性之间做出判断与权衡。有效性、治愈率、生存期、后遗症、并发症，这些概率组合最终会指向一个公式结果。
癌症早筛与早诊便是这个公式里，最重要的影响变量因子。能多早发现？可以多快介入？
今年28岁的黄志，从工作开始，每年都会给自己安排体检，重要的影像学资料，再挂专家门诊进行查看和解读。两年前，胸部CT发现了肺磨玻璃结节，在三甲医院专科随访一年后，医生为其选择了手术切除。当时活体切片检验结果，是微浸润肺腺癌和原位癌。原位癌就是指癌细胞只出现在上皮层内，还未破坏基底膜，或侵入其下的间质或真皮组织，也还没有发生浸润和远处转移，所以原位癌也被称为“浸润前癌”或“0期癌”。
癌症的早期发现，最理想的就是发现原位癌，这时治疗效果极佳，不少治愈率都可以达到90%以上。
黄志无疑是早筛、早诊的受益者。只是在中国，这样的幸运儿还不够多。
马辰凯，2014年交大医学院毕业后来到澳大利亚墨尔本，加入皇家墨尔本医院（Royal Melbourne Hospital）以及维州肿瘤综合中心（Victoria Comprehensive Cancer Center）癌症中心的研究院，主攻癌症与肿瘤遗传学研究。
马辰凯选择澳大利亚的原因很简单，因为这里是全球癌症治愈率最高的国度，多项单癌种的5年存活率都位居全球前三，同时多项抗癌突破都在这里诞生，有效遏制了HPV感染的宫颈癌疫苗，也是在澳大利亚发明的。
在澳大利亚，癌症是个极为庞大的产业，筛查则是产业的第一道门。
马辰凯告诉《21CBR》记者，澳大利亚的整个筛查体系建设得比较完善。“以墨尔本为例，癌症筛查的宣传与普及几乎随处可见，在火车站（类似国内地铁站）的大型广告牌上，会有显著的公益宣传，告诉大家为什么要去做早期筛查，以及如何进行。”
澳大利亚维多利亚州（下称“维州”）医疗技术和制药部门的相关负责人在接受记者采访时介绍，宫颈癌、乳腺癌以及肠癌这三类疾病，均是从国家层面组织的筛查项目，给出指导规范，并为特定人群的筛查项目提供资金与服务。
例如，澳大利亚的乳腺癌筛查项目，为所有年龄在40岁以上的女性提供每两年一次的免费乳腺癌筛查，并且会由政府主动邀请年龄介于50-74岁之间的女性参与。
宫颈癌筛查项目则通过全科医生和有资质的护士、私人及公共病理实验室，提供阴道镜检查及随访检查的专科医生等基础医务人员，为女性提供宫颈癌筛查。2007年，澳大利亚联邦政府开始免费为12-13岁女孩提供宫颈癌疫苗。2013年，接种疫苗的范围扩展到男孩。
早筛、早干预的好处非常明显，发病率与死亡率实现双降。
2016的数据显示，澳大利亚有78.6%的15岁女童和72.9%的15岁男童已经接种疫苗。18-24岁女性的HPV感染率在2005至2015年间从22.7%下降到1.1%。所有年龄段女性的宫颈癌发病率保持在历史最低水平，即每10万名女性中仅有7例新病例。而从历史上来看并依照国际标准，所有年龄段女性的宫颈癌死亡率也处在最低水平，即每10万名女性中仅有2人死亡。
自从乳腺癌筛查项目实施以来，澳大利亚的乳腺癌死亡率已经从1991年所有年龄段每10万女性中有31人死亡，下降到2014年所有年龄段每10万名女性中有20人死亡。
在病毒防治上，医学界有个专业名词“群体免疫”，指的是人群或者牲畜群体对传染的抵抗力。如果群体中有70%—80%有抵抗力，疾病就不会发生大规模的爆发流行。这个概念，对于癌症的防治，同样适用。足够大量的人群参与早筛，癌症的防治才真正有效，早筛的产业可以通过规模化，实现经济效益。
中式开局
癌症筛查，在中国的开局并不晚，只是相对地区化、局部化。
1977年，浙江省承接了全国肿瘤防治中肠癌防治的部分工作，浙江省卫生局还专门发文成立“大肠癌科研领导小组”，开展国内第一次肠癌人群防治研究，并由现在的肠癌学术泰斗、浙江大学医学院附属第二医院的郑树带队。她曾在一次访谈中提到，原本的防治研究定在浙江省嘉善县，那里是肠癌高发区，死亡率为全国平均水平的6倍，可是当地的官员拒绝筛查，担心病理结果影响了招商引资。最终，首站选在了百里之外的海宁，利用早期硬式直肠镜，为28.8万人提供现场筛查。
此后20年间，郑树的团队又进行了连续筛查和随访，使海宁肠癌的发病率下降30.42%，死亡率下降17.56%。
浙江诺辉健康科技有限公司（下称“诺辉健康”）联合创始人、CEO朱叶青坦言，选择一种癌症作为早筛切入口，经济是很重要的考量因素，“从医疗成本来考虑值不值得做，每年早筛，究竟后续治疗费用控制住了吗？”
朱叶青告诉《21CBR》记者，单个癌种适不适合做早筛产品的开发，要有三个条件：检测结果有没有明确的临床指导意义；取样检测、确诊是否简便；早筛一经确诊，能不能有方法去干预。主要从这一点来说，高发癌症、潜伏周期长（一般为十年）的肠癌是典型。
2013年诺辉健康成立后，推出了针对中国人肠癌特点的筛查产品“常卫清”，以及便潜血自测器“噗噗管”，通过检测用户粪便样本中基因突变、甲基化以及隐血情况，来判断用户是否具有肠癌风险，根据反应再决定是否需要进行肠镜检查、确诊。“早筛强调筛查路径的确定，从粗筛、精筛到确诊治疗，需要给到用户明确的指引。”
博尔诚科技有限公司，1994年创立于美国硅谷，专注于癌症早诊早干预，特别是基因甲基化、蛋白定量等多分子平台的早筛产品和防癌检测服务，其基于从德国引进专利技术并自主研发的Septin9基因甲基化检测试剂盒，是美国FDA批准的血液筛查癌症的首个产品，在2015年通过国家食品药品监督管理总局（CFDA）审核，正式获得中国医疗器械产品注册证，是中国本土首个自主研发具有知识产权保护、目前唯一获得审批、并可应用于临床的无创早期大肠癌血液检测产品。
博尔诚董事长王建铭解释，与传统的基因检测只能用于患癌风险检测不同，基因甲基化则可以用于诊断、分级并且有效干预的。他觉得检测产品的灵敏度、特异性是根本，而在普及化的过程中，依从性要好，降低用户的尝试门槛，也就是用户采样便捷、性价比高。以肠癌为例，有创的肠镜作为早筛入门，用户会抵触，如果检测路径能够将肠镜后置，作为确诊和位置确定的临床方式会比较合理。
同时还得有足够多的宣传，让用户有意识地去了解和选择合适的癌症早筛产品。“至少现在来看，中国的市场教育程度还远远不够。”王建铭强调，防癌体检是“必须要做的事”，是癌症早干预的基础。
在癌症的发病过程中，早期病症释放的信号少，要发现蛛丝马迹，非常困难。“传统体检中，检测血液的肿瘤标志物，作为肿瘤现象其实更多运用在术后判断与用药指导上，很难起到早筛的作用，而影像学对于癌症的发现，更多是在确定肿瘤位置，发现的癌症通常都是较晚期了。真正做防癌体检，要建立一套体系，要有多分子特别是基因甲基化等定量检测，也要有影像诊断的多平台网络。”王建铭觉得，癌症早筛的真正逻辑，不仅仅是筛这一个环节，更是一整套早筛、早诊、早干预的流程打造。
对于在早筛发展初期的中国市场来说，谁应该做早筛？优先做什么癌症？又是谁来负责？回答还不明确。
上述澳大利亚维州医药部门负责人在接受采访时坦言，澳大利亚为了确保有效实施癌症早筛项目，建立了明确的问责制、监督政策和质量标准。政府除了联合医疗机构提供筛查服务，更重要的是，需要识别优先人群，并且通过主动询问来确保这些群体参与筛查项目。
这种明确，需要自上而下。
2018年4月，上海市抗癌协会发布了《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》，明确了大肠癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌等高发癌种的高危对象、筛查建议以及预防建议。
张晓东以及一批专业临床医生，每天都通过微博、自媒体等平台宣传早筛、早诊的重要性。“现在医生大量精力都在中晚期癌症治疗上，实际上早期的诊断中，专业医生的经验非常重要。”
同样是胃肠镜，判断结果可以完全不同。在张晓东所在的消化内科，大量的糜烂和炎症，会成为早期胃癌的伪装。张晓东希望，能够有更多人意识到早筛的好处，更多临床医生加入早筛查体的队伍，“癌症早筛在技术上，没有太多特别的，缺的是意识和医生。”
意识沟壑
中国当前对癌症早筛的普及与推广，对于癌症治愈率与生存率的改变，杯水车薪。用户主观意愿上的空白，沟壑难填。
张晓东说，临床上建议高发癌症的高危人群做筛查，需要有一个基本认知。“前十大高发癌症的早筛、早诊，能够覆盖所有癌症的80%以上，实现治愈率提高，治疗成本降低，这样就够了。少见癌症或者特殊癌症，想通过筛查发现，不太可能。”
可现在国内的消费者对于早癌筛查有很多误区，最常见的就是不认可早筛本身，“明明没有症状，为什么要做检查？”
一些人是不认可，一些人则是求太多。“我愿意做早筛，但我希望知道所有癌症风险。”
众安生命是众安保险在健康生态的新布局，主要探索检测技术、基因技术、细胞技术等前沿技术在大众健康领域的应用。众安生命的高级产品经理王彩月告诉《21CBR》记者，这是几乎所有有意愿接受早筛的用户，都会提的要求。而现实情况是，技术无法实现全癌种的风险判断，比较成熟的是单癌种的早筛方案。
现在市面上，相对成熟的早筛产品，例如宫颈癌（HPV病毒检测）、乳腺癌（BRAC1和BRAC2这两个基因的检测）、结肠癌（排便或外周血），都是有明确病原或者基因突变进行对标，而且筛查的机制并不完全相同。消费者需要了解这些差异，才能明白这些筛查方案的作用以及局限性。形象来说，这些癌症已经有明确采样的样本和对应的检测内容。对于大部分癌症，由于血液属于全身系统，单一血液采集，很难对标到某一项癌症的检测。
王彩月判断，消费者预期与医学技术之间的差距，也是目前癌症早筛推广的阻碍。以乳腺癌为例，在彩超影像学诊断之前，外周血采集是比较提前的手段，基因检测的基础是对遗传性乳腺癌的判断，可对散发性癌症的风险判断，还是个难题。
2013年，美国影星安杰丽娜·朱莉通过基因早筛，预测了自身患遗传性乳腺癌的风险，在检测到BRCA1和BRCA2基因突变后，选择切除双侧乳腺。“医生只能告知发病风险有多高，至于发病的年龄周期是什么，现有技术还不能回答。”王彩月直言，想尝试癌症早筛的用户，希望得到的结论都是简单直接且绝对的，“基因检测做完，结果显示患癌的风险低，是不是意味着这辈子不会得这个癌症？”
如果不能回答这个问题，大部分人都会质疑“早筛于我有何用？”王彩月坦承，但凡抱有这样的期待与心态，对于早筛产品的认可度不会高。“学术与临床上，突破的是单癌种，用户则更关心全癌种。”实际上，检测本身要有效，需要长期跟踪、观察、检测，是一项势必要长期投入的健康服务。
除了技术本身导致的理想丰满、现实骨感之外，国人存在的很多侥幸心理，也让一些早筛企业无奈。
几乎所有研究癌症早筛的公司，都会为用户设定一个完善的干预方案，以众安生命的宫颈癌早筛产品为例，如果检测是阳性（HPV感染人群），众安生命会提供下一步就诊预约以及重病绿色通道服务，帮助消费者尽快进入下一阶段的临床就诊、确诊以及治疗服务。如果检测为阴性（HPV未感染人群），众安生命会建议并提供HPV疫苗预约服务，希望用户在健康状态下尽早接种HPV疫苗，以预防此后感染此类HPV病毒可能性。
王彩月发现，每年购买宫颈癌HPV检测产品的消费者，约80%检测为阴性，这些人中后续预约疫苗的用户却并不多。“对他们来说，一次价值299元的HPV检测，比疫苗成本低多了，毕竟从HPV感染到宫颈癌，会经历前期、一期、二期、三期等，不少用户会觉得，不如每年进行HPV检测就够了。”
这样一来，宫颈癌防治，没有起到正向引导作用。
在肠癌早筛的问题上，也遇到了相似的情况。“天津市是中国肠癌早筛的排头兵，过去四年中，政府通过对50岁以上市民的问卷调查，初筛了400多万高危人群，并通过政府补贴的方式刺激每一个人进行便潜血检测。”王建铭说，通过便潜血的自检，粗筛了20多万阳性人群，针对这部分粗筛阳性患者，天津市政府提供免费肠镜确诊。截止到现在，完成肠镜检测的人在6万左右，很多人觉得可能自己只是痔疮，有创肠镜有风险。”事实上，这6万人当中，大概近一半的人是息肉、腺瘤或者各种癌前病变和早期癌症。
王建铭告诉记者，目前博尔诚正在与天津市有关部门洽谈，希望外周血Septin9基因甲基化检测能够尽快用于这些便潜血阳性但仍不愿意做肠镜的高危人。“癌症早筛的事情上，只能由政府联合机构，主动干预。”
不过，张晓东作为临床医生，并不认可市面上大部分近乎算命式的基因检测产品的作用，因为这些产品是预测一生中患某种癌的风险，有一定指导意义，但是不能反映现在身体里是否有肿瘤的状态。早诊的干预还是需要影像学如B超、CT、核磁共振等来确诊。
成本难题
“我体检一切都好，为什么查出了肺癌晚期？”普通体检无法查出早期癌症的情况，在临床上比比皆是。
张晓东告诉记者，并不是体检没有用，而是千元左右的体检套餐，覆盖不了胃镜、肠镜、低剂量平扫CT等项目的成本，“以肺癌为例，常规体检项目中的胸片，对于肺癌的早癌筛查没有任何意义。”
张晓东始终认为，癌症早筛是国策，宣传、落地的各个环节都需要顶层设计的明确与支持。“感觉社会态度不够积极，核心的出资与成本问题仍然没有解决。”张晓东说，早筛所需的人力、物力以及传播上的投入，可以说是巨资，依靠少数医生、医院来倡导和建设体系，并不现实，精力和资金都达不到，癌症早筛缺乏规范者与优质、专业的进入者，非败即乱。
王建铭同样认为，价格问题是早筛在商业领域走得缓慢的最重要原因之一。比起后端治疗，前端早筛更像是非刚需消费，只有政府或者保险公司出政策，用户出小钱，才能把网撒出去。
国内的早期筛查类项目，尤其涉及癌症，清一色自费，动辄千元的检测产品。以张晓东所在的新里程癌症早筛中心为例，她每天的微博评论中，被询问最多的便是早筛查体的价格。面对万元上下的癌症早筛套餐，大部分人都会打退堂鼓。
如今市面上推出的各种筛查类产品，千元左右的价格，承担的角色更多是有创检测的替代品。业内人士告诉记者，通常一款有知识产权保护的早筛产品，研发周期在3-5年，投入成本平均在1-10亿元不等，比新药研发的成本低一些，可相对其他消费品来说依旧高昂。即便顺利通过CFDA认证、上市，回本周期还得5年以上。
华兴资本医疗与生命科技组副总裁郑飞坦言，他在看项目的过程中感觉，国内大部分做癌症检测的公司还聚焦在伴随诊断或者用药指导方面，真正做癌症早筛的公司很少。尽管很多人都知道这是个千亿级的蓝海市场，可技术和科学上的研究难度大，前期需要巨大的资金和时间投入。
早筛产品要真正起到筛查作用的前提，一定是降低成本，才能使消费者每年自发购买。国内的众多癌症早筛产品中，明显的问题就是原料成本与流通成本。对上游技术与设备是否有议价权，能否遇到专业的经销商，各地发改委是否接受产品等因素，决定着产品价格，像博尔诚这样掌握原材料技术的，产品成本就相对好控制。
“支付体系的欠缺，也是整个医疗行业的问题。”郑飞坦承，支付问题跟不上，新药和新的检测项目，面对的压力就很大。近几年，医保在癌症治疗的药物上给了很大支持，很多抗癌药物都获批进入医保目录。“从人道主义角度，这样做很有必要，可落地到实处，由于各个医院医保指标不同，高价的抗癌药能够惠及多少患者就要打上问号了。”
郑飞觉得早诊有很明确的临床意义，其实医保可以更加倾向于覆盖早诊。毕竟医保的盘子是限定的，非此即彼，早筛、早诊、早治疗是缓解医保压力的重要手段。
当然，如果商业保险能够通过产品设计直接介入，承担起支付方的责任，通过单一癌种或者多癌种保险产品搭配筛查套餐的方式，进行普及也是个办法，郑飞表示：“商业保险需要疾病数据来控制赔付风险，而早筛产品又需要支付方，两者理论上有很大的合作空间，现在还在初期探索中。”
不过王彩月表示保险公司也有自己的顾虑：“健康险管理办法规定服务成本不能超过净保费的10%，这在产品设计上有了限制，对于大量短期健康险来说，纳入庞大、高价的筛查套餐还为时尚早。”她告诉记者，众安保险曾经与诺辉健康共同推出“肠癌保”，可从销量与复购的情况看，消费者对于单癌种的消费意愿还不够强烈。
可事实上，生命医学发展的路径，就是一城一池慢慢建起来的，癌症的攻守战也一样，只能单一癌种、单一人群去突破，理想中的面面俱到，至今难以企及。