获孤儿药认定，Immunocore同阿斯利康等医药企业合作研究联合用药

长久以来，癌症作为无法治愈的疾病，是人类健康的重大挑战。传统的免疫疗法，如手术摘除肿瘤，放射治疗、化学疗法或其他混合疗法，对目标抗原抗体缺乏有效的靶向性。

图片来自 immunocore

Immunocore则专注基于TCP的靶向系统的开发，其主要产品imcgp100于2016年获得FDA授予的孤儿药认定资格。

Immunocore的核心技术叫ImmTAC，是一种新型的双特异性生物大分子，是由工程化改造的T细胞受体（T cellreceptor, TCR）以及抗CD3的scFv组成。该分子具备较高的肿瘤靶向特异性。

1、ImmTAC技术原理

TCR能够识别细胞内抗原，处理并递呈到细胞表面，形成peptide-HLA复合物(pHLA)。TCR的亲和比普通抗原抗体结合的亲和要高出9倍左右。而CD3的scFv则可与T细胞结合，ImmTAC是两者之间的桥梁。结合之后，T细胞则可以定向清除目标抗原。

ImmTAC分子

ImmTAC分子独特且强大的机制，使其可以应对多种类型的实体瘤。

ImmTAC肿瘤杀伤示意图

不仅如此，ImmTAC分子的成本也比较低，可以在细菌系统中量产，生命周期多达数年。

目前Immunocore的主要产品imcgp100包含人体工程的T细胞受体，是一种在黑色素瘤细胞表面HLAA2表达的多肽抗原gp100，与非癌症特异性T细胞有极高亲和力。目前该产品已进入临床IIa阶段。

而与此相似的其他类型的双特异性抗体，由于定价高、半衰期短，目前临床表现并不给力。

2、其他双特异性抗体技术平台

安进公司的平台叫做BiTE平台，基于该平台的Blincyto于2012年批准上市。该药物主要用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL），基于该技术的双抗能够通过CD3和CD19分别与T细胞和肿瘤细胞结合，利用CD3招募激活T细胞，从而杀死肿瘤细胞。

但来自II期临床研究的数据显示，经过2个周期Blincyto治疗后，仅有43%的患者病情得到部分或全部缓解。

罗氏的crossmab技术则基于双特异IgG抗体Fab臂功能域的交换而达成目的，而重链的正确联结可利用KiH、静电转向技术达成。

该平台可以构建多种形式的双特异性抗体，但弊端也很明显，会产生多种副产品，难以产业化。其产品CEA-TCB单药治疗效率较低，病情缓解率仅为6%，而与tecenriq联合用药病情缓解率有所提升，为18%。

3、ImmTAC技术的发展前景

ImmTAC技术主要用于治疗实体瘤，既可以单药治疗，也可联合用药。除了癌症治疗，ImmTAC未来有望被应用到传染性疾病以及自我免疫疾病的治疗。

目前Immunocore宣布与阿斯利康公司旗下的MedImmune展开了一项 Ib/II期临床研究，评估IMCgp100联合durvalumab和tremelimumab用药治疗转移性皮肤黑色素瘤的安全性和有效性。

据悉，这项非盲、四组对照试验分别验证了 IMCgp100+durvalumab、 IMCgp100+ tremelimumab以及这三种免疫疗法联合用药的效果。

凭借ImmTACs技术，Immunocore已与罗氏、葛兰素史克、礼来、达成广泛合作。

礼来研究实验室总裁 Lundberg 博士评论道 ：“癌症免疫治疗药物的主要目标和挑战是指挥免疫系统来识别和毁坏癌症。我认为 Immunocore 的 ImmTAC 平台有可能会做到。”

Immunocore 自2008年从德国Medigene AG分立出来，目前总计获得投资3.6亿美元，最近获得盖茨基金会的4000万美元B轮融资。

该公司的创始人Bent Jakobsen，目前担任首席科学官和执行董事会成员，他也是adaptimmuned的创始人之一。在这之前，Jakobsen曾担任Avidex的首席科学官研究开发基于T细胞受体的药物，是T细胞受体免疫学领域的专家。

Nicholas Cross担任Avidex2000-2006年的执行董事，此后担任immunocore公司2008-2013的董事长。他是一位连续创业家、投资者，拥有牛津大学的文学学士学位和伦敦商学院的MBA学位。

Ian Laing是immunocore公司的创始人股东，25年来主要投资于生命科学和技术型企业，拥有牛津大学的硕士学位和伦敦商学院的MBA学位。

George Robinson自2008年以来一直担任immunocore的非执行董事，1993年共同成立了一家投资管理企业Sloane Robinson LLP，是牛津大学捐赠基金投资委员会的成员。

4、Immunocore竞争对手比较

竞争对手：adaptimmune

Immunocore目前预算收入为2270万美元，目前融资3.6亿美元。其姐妹独角兽公司adaptimmune目前预算收入为4320万美元，融资1.49亿美元。

作为immunocore在TCR技术领域最大的竞争对手，adaptimmune的专家拥有十五年对免疫肿瘤薛和T细胞受体的研究经验。其独特的SPEAR T细胞平台能通过对T细胞的改造，靶向和摧毁多种肿瘤。

该公司自主研发四类抗癌药物已进入临床研究阶段，用于治疗非小细胞癌、黑色素瘤、膀胱癌以及头颈部肿瘤等多种肿瘤疾病。另外，adaptimmune与GSK合作研发的NY—ESO TCR，均已进入临床实验。

而目前immunocore研发管线显示大部分药物处于临床前研究阶段。

Immunocore研发管线

Adaptimmune研发管线

同adaptimmune相比，immuocore的临床研究进度较慢，产品专一性较强；而adaptimmune的产品大多可用于多种肿瘤治疗，适用症较广。

竞争对手：Medigene

Medigene旨在创造突破性的疗法来改善癌症患者的生活，预算收入为1360万美元，其核心技术主要为三类：TCR-Ts、DCs和TABS。

TCR-Ts将从人体分离出来的T细胞的特定改造，再重新注入人体，产生CD4+和CD8+T细胞以定向消除各类肿瘤细胞。

DCS平台则是该公司生产的一种疫苗，能够刺激人体免疫系统消除肿瘤细胞。目前，该疫苗对于少量肿瘤细胞的病人治疗效果非常好，比如治疗经过手术摘除肿瘤、放射疗法、化学疗法之后人体遗留少数肿瘤细胞。目前该疫苗主要用作 急性髓系白血病治疗。

TABS疗法旨在靶向病原性T细胞，能够识别并区分正常和病原性T细胞，最终消除病原性T细胞，该疗法主要用于自身免免疫性疾病。

目前Medigene公司主要有五种药品，但只有DCs抗体进入临床II期。与immunocore 相比，Medigene的各类临床研究进展较慢，更专注于个性化T细胞免疫疗法的开发。

2013年，《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为十大科学突破的首位。拥有核心技术ImmTAC的immunecore，是肿瘤免疫治疗技术的领跑者。

其他的免疫疗法如PD-1、PD-L1、CAR-T、生物治疗等在抗癌领域引起广泛关注，但目前抗癌治疗并不乐观。在“魏泽西事件”后，DC-CIK疗法引起公众关注和媒体聚焦后。

国家卫计委明确规定：将按照药品管理，经过科学、规范、严谨的临床试验确定其安全性和有效性，获得有关部门的正式批准之后，方可大规模推广。

5、国内肿瘤免疫疗法概况与前景

目前肿瘤免疫疗法之一CAR-T，这项技术领军企业创始人俞磊指出：现有的肿瘤临床治疗手段，比如手术、放化疗、靶向药、单抗药……都无法达到根治肿瘤的目的。

CAR-T与抗体药物等体液免疫手段不同，是给人体天然的细胞免疫系统装配了一个大威力的新式杀伤武器，有机会彻底杀灭肿瘤细胞和终结恶性肿瘤，称得上一种革命性的治疗手段。

在国内临床试验领先的是中国人民解放军总医院，目前CAR-T CD19针对急性淋巴细胞白血病、CAR-TCD20针对弥漫大B细胞淋巴瘤、以及CAR-T CD30治疗霍奇金淋巴瘤的三项I期数据显示该靶向肿瘤免疫疗法相对安全，可行有效。

2017年，由河北森朗生物科技有限公司研发成功的CD19+CD22双靶点CAR-T技术在河北医科大学第二医院成功救治一名白血病患者，这是全国首次采用CD19+CD22双靶点CAR-T技术进行临床研究的成功案例。

总的来看，肿瘤免疫治疗将向个性化医疗的方向发展，同时联合用药以增强疗效。由于此类疗法是通过人体自身T细胞的改造达到自我免疫的目的，其细胞毒性、神经毒性不容忽视，而参与肿瘤免疫治疗的病人未来潜在的后遗症或其他疾病风险，也是肿瘤免疫治疗领域的未来的发展方向。

编辑|周梦亚

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