血液肿瘤患者的福音：将人体T细胞由“普通兵小队” 训练成为“特种兵集团军”的CAR-T疗法

CAR-T疗法，全称为Chimeric Antigen Receptor T Cell Immunotherapy，中文名为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。与其他免疫治疗技术一样，CAR-T技术也经历了漫长的发展过程，自1989年美国的ZeligEshhar教授首次提出CAR概念以来，CAR-T技术在经历29年的淬炼后，已从实验室走向临床，被业内人士认为是目前最具前景的肿瘤治疗方式之一。

经研究证明，人体的每个体细胞的染色体中都存在着原癌基因，未活化的原癌基因不仅对细胞无害，还在细胞生长、分裂、分化的过程中发挥着重要的作用，从而维持细胞的正常生理功能。但在疾病、病毒、物理、化学等因素的刺激下，一旦原癌基因被活化，即可造成正常细胞的癌变，即形成癌细胞。若癌细胞未得到有效控制，在不断的异常增殖后即可形成肿瘤。

但在环境日益恶化的今天，罹患癌症的人仍是少数。这是由于机体的免疫系统具有免疫监视功能，当体内出现癌变的细胞时，免疫系统能够及时识别并特异地清除掉癌细胞，从而抵御肿瘤的发生与发展，此即为人体对肿瘤的免疫监视过程。然而，癌变的细胞在某些特殊情况下可以通过多种机制逃脱免疫监视，从而在体内迅速分裂增殖，直至形成肿瘤，这一过程被称为肿瘤的免疫逃逸。

人体对肿瘤细胞的免疫监视过程

那么，癌细胞在何种情况下会发生免疫逃逸呢？原因多种多样，但普遍存在的一个原因为,T细胞对癌细胞的识别障碍与数量减少。T细胞为人体的免疫细胞，能够特异性识别肿瘤细胞并与之结合，进而通过多种机制杀伤肿瘤细胞。也就是说，T细胞是免疫监视的执行者。当T细胞无法特异性识别癌细胞时，癌细胞即可发生免疫逃逸，从而形成肿瘤；或者当癌细胞增殖过快，T细胞的数量不足以杀灭所有癌细胞时，癌细胞依然可以逃脱人体的免疫监视而形成肿瘤。

为了弥补T细胞在功能与数量上的缺陷，CAR-T疗法应运而生。CAR-T疗法即从人体的血液中将T细胞提取出来，在其细胞膜表面嵌合能够准确识别癌细胞的受体（即为CAR），并通过细胞培养技术使其在体外快速扩增，可以比喻成将一小队“普通士兵”训练成一支“特种兵”集团军的过程。当短短一至两周后，这支训练有素的“特种兵”集团军即可对肿瘤产生强烈的杀伤作用，将其通过静脉等途径回输人体，其即可快速特异性的杀伤血管中的肿瘤细胞。因此，CAR-T细胞对于血液肿瘤的治疗效果是极好的，因为白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液肿瘤的主要病灶均在血管内，通过静脉回输可使CAR-T细胞直接与癌细胞接触、结合与杀伤。

CAR-T技术示意图：T细胞由“普通兵小队”训练成为“特种兵集团军”

由此可见，CAR-T疗法是一种“以彼之道，还施彼身”的治疗手段，是通过提高T细胞识别功能与数量而重塑人体自身免疫监视的过程。因此，其有效性与安全性是现已上市的化疗药所无法比拟的。因此，CAR-T疗法已成为医学界一颗闪亮的新星，国内外的肿瘤学专家均对其开展了深入的研究与临床试验，并在中国业界产生强烈反响。截止2018年8月，全球共有296项关于CAR-T疗法的临床试验，其中160项源于中国，已超越美国的89例，成为全球之最。

全球CAR-T临床试验统计图

为了保证CAR-T的安全性与有效性，国家食品药品监督管理局药品审评中心（CENTER FOR DRUG EVALUATION,简称：CDE）于2017年12月22日发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》、又于2018年3月13日发布了专门针对CAR-T的《细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报资料的考虑要点》。中国医药生物技术协会也在今年发布了《嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T细胞）制剂制备质量管理规范》征求意见稿。

相信在不久的将来，CAR-T将全面应用于临床，造福广大的血液肿瘤患者，其也将是千百年来人类与癌症抗争史中的重要里程碑！

（临床基因与细胞工程中心 续畅）