从标准到精准，优化结直肠癌化疗路在何方？
化疗如何更精准？结直肠癌的辅助化疗如何优化？转移性结直肠癌如何选择新辅助化疗？结直肠癌临床诊治流程如何创新？你想知道的问题答案都在这里！
作者丨渝小苏
来源丨医学界肿瘤频道
本文要点：
1. 对于 RAS 野生型转移性结直肠癌患者，TAILOR 研究证实 FOLFOX-4 联合西妥昔单抗具有显著的优越性。
2.对于III期结肠癌患者，FOLFOX或CAPEOX辅助化疗方案的地位无可撼动，开始时间越早（术后8周以内）、持续时间越长（24周）越有效。
3. 对于大于70岁的老年患者，不应该将年龄作为联合辅助化疗的禁忌证，而应结合患者病情综合判断。
4. 对于接受新辅助放化疗的 II/III 期直肠癌患者，术后推荐进行辅助化疗，且建议优选 FOLFOX/CAPEOX 双药化疗方案。
5. 对于预后不良的可切除性肝/肺转移结肠癌患者，推荐进行新辅助化疗，其中 FOLFOX 和 CAPEOX 是优选方案，而联用靶向药物目前尚无强大循证证据。
3 月 4 日，一场消化肿瘤领域的饕餮盛会--北京希思科临床肿瘤学研究基金会、中国临床肿瘤学会与赛诺菲公司合办的“肿瘤治疗艺术·CSCO赛诺菲消化肿瘤高峰论坛”在上海隆重召开。国内临床顶尖专家聚集一堂，共同探讨消化肿瘤领域的重点问题。
图1 （从左往右从上往下）大会主席：解放军八一医院全军肿瘤中心秦叔逵教授，复旦大学附属中山医院樊嘉教授；肠癌分会场主席：中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授、浙江大学医学院附属第二医院张苏展教授；主题演讲嘉宾：北京大学肿瘤医院顾晋教授、复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授、浙江大学医学院附属第二医院丁克峰教授、北京协和医院白春梅教授（《医学界》拍摄）
在开幕式及肠癌分会场中，专家们结合最新国内外指南和临床实践，对结直肠癌领域的这 4 大热门问题进行了深刻阐述。
1. 2017，化疗如何更精准？
自 2000 年奥沙利铂联合 5-氟尿嘧啶（FOLFOX）成为消化肿瘤新标准方案以来，消化肿瘤治疗获得了巨大发展。化疗作为治疗的重要基石，在结直肠癌治疗领域已经走过了 60 年的历程。在治疗理念不断革新的今天，化疗这驾“马车”该驶向何方？
作为此次大会的主席，南京八一医院全军肿瘤中心秦叔逵教授在主题演讲《沉淀方能创新：精准医学时代化疗价值再思考》指明了化疗的 3 大发展方向：
其一，精准医疗的分析方法能够指导化疗药的精准使用。
目前，结肠癌有多种分子亚型分类方法（CRCA，CCS，CMS等），不同亚型的疾病预后和治疗获益均体现出一定的差异，尤其是左右结肠癌分子分型的不同导致治疗策略的差异写入了今年 NCCN 指南，引起了全球临床医生的广泛热议。
分子分型不仅对靶向药物的治疗有指导作用，对化疗的获益判断也有所帮助。2016 年 ASCO 年会上公布了一项大型探索性队列研究结果（图2），提示对于 II/III 期结肠癌患者，肠上皮型（CRCA 亚型之一）与奥沙利铂治疗有获益的相关趋势，提示 CRCA 分型可能是区分奥沙利铂治疗获益的优选方法，值得进一步研究探索。
图2：结直肠癌不同分子分型与治疗获益
其二，化疗联合靶向药物能提高获益，未来将有更大发展
近十年来，化疗联合抗 EGFR 抗体、抗 VEGF 抗体的一/二线治疗研究层出不穷，改变了结直肠癌的指南与实践。
RAS 野生型转移性结直肠癌，目前的共识是可以通过化疗联合靶向治疗取得良好获益。但值得注意的是肿瘤的起源部位在近几年的研究中备受关注，2017 版 NCCN 指南也将抗 EGFR 靶向治疗（西妥昔单抗和帕尼单抗）在一线治疗中的使用限制于原发瘤位于左侧结肠者，这一点值得进一步研究探索。而对于 RAS 突变型患者，指南建议选择化疗联合贝伐珠单抗的方案，同样左半结肠癌患者获益明显（图3）。
图3：结直肠癌不同分子分型的治疗策略
值得注意的是，在 2016 年第 18 届世界胃肠道肿瘤大会（WCGIC）大会上公布的由秦叔逵教授等人主持的全国多中心 Ⅲ 期 TAILOR 研究，为铂类联合靶向药物提供了新的临床数据。
该研究比较 FOLFOX-4 联合西妥昔单抗与单用 FOLFOX-4 化疗一线治疗 RAS 野生型转移性结直肠癌患者的疗效，结果显示化疗联合靶向无论是在无进展生存期和总生存期上都优于单纯化疗，达到显著的统计学差异，且并未出现非预期的不良反应，安全性和耐受性都比较好。
TAILOR 研究不仅证明了上述联合方案治疗中国 RAS 野生型转移性结直肠癌患者具有显著的优越性，也一定程度上解决了西方学者长期以来对于有关方案的争论困扰，为全球临床肿瘤学事业做出了积极的贡献。
而与此同时，化疗与免疫治疗的联合也值得期待。铂类药物能够引起免疫原性细胞死亡，降低 PD-L1 的表达，这些免疫调节的机制构成了与 PD-1 抑制剂联合治疗的基础，将是未来研究的重要方向。
其三，化疗新作用机制的研究将转化为临床获益。
以奥沙利铂的发展为例，既往研究发现，它与顺铂、卡铂化学结构差别在于带有 1,2-二氨基环己烷基团，能够形成体积较大的 Pt-DNA 化合物。这一结构的差异能够克服顺铂耐药，并且具备结直肠癌活性，与增强与 5-氟尿嘧啶类的协同作用，提高患者耐受性。
而最新的研究表明，奥沙利铂相比顺铂的优势不仅体现在化学结构方面，其免疫活性的作用也同样值得重视（图4）：与顺铂不同，奥沙利铂能够独立诱导钙网蛋白的易位，引导 HSP70 至细胞表面，从而达到一系列免疫调节作用。
秦叔逵教授表示，这就是以奥沙利铂为主的联合化疗方案能够应用于消化肿瘤，而顺铂不具备治疗优势的原因。
图4：奥沙利铂的免疫调节作用机制
“在上个世纪的末端，国内曾有专家认为，未来化疗药物将很快退出历史舞台，所谓刀枪入库马放南山。但如今我认为这个观点是完全错误的。”秦叔逵教授在结束演讲时感慨道，“尽管靶向和免疫治疗不断进步，但仍无法根治肿瘤。因此，在很长一段时间，我们仍然要依靠于多学科治疗，化疗仍然是消化肿瘤治疗的基石。”
2. 结直肠癌的辅助化疗如何优化？
目前，包括 NCCN 指南在内的国内外指南均一致推荐 FOLFOX 或 CAPEOX 为 III 期结肠癌辅助化疗“金标准”方案。
那么，辅助化疗应该何时开始呢？
最近，荷兰一项纳入 6620 例 III 期结肠癌患者的回顾性研究显示：术后至起始辅助化疗的时间间隔与预后显著相关；在 8 周内进行辅助治疗，其总生存期获益最大。因此，对于 III 期结肠癌患者，术后均应尽快开始化疗，一般不迟于术后 8 周。
辅助化疗该持续时间多长时间？
2013 年发表在 Int J Clin Oncol 的回顾性研究显示：辅助化疗持续时间 ≥4 个月，无疾病生存期和总生存期均显著改善。此外，基于既往大型研究的方案，国内外指南均推荐 24 周（6个月）为标准方案。
那么，大于 70 岁的结直肠患者，是否可以接受联合辅助化疗呢？
2015 年发表在 Annals of Oncology 的汇总分析纳入了 4 个随机对照试验，共 904 例 ＞70 岁的结直肠患者，结果发现无论是＜70 岁年龄组或＞70 岁年龄组，XELOX/FOLFOX 方案都能较 LV/5-Fu 组显著延长无进展生存期（p=0.014）和总生存期（p=0.045）。
因此，把年龄作为联合辅助化疗的禁忌证仍显过于绝对化，在临床实践面对患者个体时，还需结合体力状态、合并疾病、化疗耐受情况、治疗意愿及患者对预期寿命的期望等多方面因素，进行综合考虑，做出最佳决策。
直肠癌术后需要辅助化疗吗？
与结肠癌不同，在直肠癌领域对于术后是否需要辅助化疗并没有很强的循证依据，既往临床医生只能根据结肠癌的经验进行推测。
2015 年，一项发表在 Lancet 的荟萃分析纳入了 4 项研究，涉及共 1196 例 II/III 期新辅助放化疗联合手术后的直肠癌患者，比较术后辅助化疗（单药/联合）与观察组的差异，其结果倾向于辅助化疗能进一步提高无进展生存期。
而 2014 年发表在 Lancet Oncology 的 ADORE 研究纳入了新辅助治疗后 II/III 期的直肠癌患者，对比术后 FOLFOX 方案与 5-氟尿嘧啶单药化疗的疗效，其结果显示 FOLFOX 组较 5-氟尿嘧啶单药组患者在3年无疾病进展率上有显著获益（p=0.047）（图5）。
图5 ADORE研究结果
因此，在 2015 年 NCCN 指南以及以后的版本，包括 2017 年最新 NCCN 指南（图6），都将 FOLFOX 或 CAPEOX 联合化疗方案放在了辅助化疗的首选位置。
图6 2017第1版NCCN指南对于II/III期直肠癌辅助化疗方案的推荐
3. 转移性结直肠癌如何选择新辅助化疗？
随着研究和实践的不断深入，新辅助化疗的优点已不言而喻：能够缩小肿瘤、杀灭微小转移灶，减少术后复发；检测药物敏感性，为后续治疗选择提供依据；利用治疗时间观察肿瘤的生物学行为，避免不必要的过度手术。
2008 年，Lancet 公布了重磅研究--EPOC（EORTC 40983）研究的结果，开启了结直肠癌新辅助治疗时代：在初始可切除的结直肠癌肝转移患者中，术前 3 个月的 FOLFOX 新辅助化疗然后再手术，对比直接手术，3 年无进展生存率绝对值提高 8.1%（P=0.041）。这一研究也奠定了 FOLFOX 在初始可切除转移性结肠癌患者的地位。
目前，不管是 NCCN 还是 ESMO 指南，均推荐对于绝大多数初始可切除转移性结肠癌（具有预后不良因素者）采用新辅助化疗。但是需要注意的是，在 2017NCCN 指南（图7）中，优选方案在推荐级别上出现了变化：指南强调明确优选方案为 FOLFOX/CAPEOX（2A类证据），而 FOLFIRI 的推荐级别则从 2A 类证据转变为 2B 类证据。
图7 2017年第一版NCCN指南，明确FOLFOX/CAPEOX为初始可切除肝/肺转移结肠癌患者新辅助化疗优选方案（2A类证据）
那么在新辅助治疗中，化疗是否需要联用靶向药物？
既往 NCCN 指南给出了支持性的答案，但是，今年的 NCCN 指南基于目前该领域唯一一项前瞻性随机对照研究 NEW EPOC 的阴性结果，删除了联用靶向药物的推荐。
而 2016ESMO 指南中推荐，对于手术难度低但有 1 个或以上危险因素的部分初始可切除转移性结直肠癌患者，围手术期可以考虑应用化疗联合靶向药物（图8）。
图8 2016ESMO指南关于初始可切除结直肠癌患者的围术期策略
4. 结直肠癌临床诊治流程如何创新？
“我们做临床医生，核心依旧是病人。如果病人没有得到先进、快速、可支付的治疗，那么我们的医疗就是零。”北京大学肿瘤医院季加孚教授在大会演讲中这样说。
以患者为导向，加之治疗手段的不断进步，促使多学科协作（MDT）在国内外迅速发展，再造了临床诊治流程模式（图9）。值得注意的是，MDT 不是作秀，它需要依赖每一个相关部门机构把自己的工作做到极致，把流程做到极致。
图9 MDT治疗模式应贯穿患者诊疗全程
一个成功的 MDT 诊疗模式要想达到规范化，必须要求卫生行政部门、行业协会、医院行政领导和首席科学家的指导和支持。
2014 年，中国卫计委牵头组织结直肠癌 MDT 推广工程，成立专家委员会，建立 MDT 相关制度和推广实施方案。据复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授介绍，近三年来，大肠癌专委会已经组织了 500 场以上的推广、宣介和示范活动，推动我国 MDT 治疗模式的规范化发展。
正如此次大会的宣传主题所说，“融医学之严谨，于治疗之匠心”，肿瘤治疗需要的是精雕细琢的临床态度，对治疗艺术的无限追求。我们相信，消化道领域的治疗方法和理念在匠心独运的国内外研究者的共同努力下，一定能够不断创造新的机遇，历久弥新。
附：会议现场精彩实景（《医学界》拍摄）
SACN.OXA.17.02.0459o