【前沿】这项中肿研究揭开肿瘤“帮凶”细胞的“老巢”

Hello~日日上演防癌抗癌大战的中肿官微君，今天想带您一起开开脑洞，一起走进肿瘤的微观世界。关于肿瘤细胞，你想知道的十万个为什么，一起去探索~

你知道吗？

肿瘤可以“教育”和“改造”我们自身的免疫细胞来为其服务，从而逃避免疫系统的攻击。髓系细胞往往是被肿瘤“蛊惑”的“帮凶”之一。它们本来的职责是清除入侵微生物以及已衰老或变得不正常的细胞，维护稳定的机体环境，是一类相当于“警察”的免疫细胞。但是肿瘤却能够“教唆”这些“警察细胞”叛离职守，不但不杀伤肿瘤，反而妨碍其它“同事”抗击肿瘤的工作，从而保护肿瘤并促进癌症的进展。

肿瘤中也上演“无间道”

然而，这些髓系细胞有一个致命的弱点——寿命短。因此，肿瘤随时有可能面临髓系细胞“供给链”断裂的危机。那么，肿瘤是如何保证源源不断的髓系细胞的供应呢？研究者怀疑肿瘤或许能够从源头上解决这一问题。也就是说，肿瘤有可能通过“教育并利用”髓系细胞和其它免疫细胞的共同“老大”——造血祖细胞（又称造血干/前体细胞），“控制”这些祖细胞产生更多的髓系细胞来服务于肿瘤。

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发现造血祖细胞“异动”的蛛丝马迹

肿瘤是否已经和“老大”造血祖细胞秘密联系？造血祖细胞是否也已经“同流合污”？为了摸清髓系细胞的“供应链”，中山大学肿瘤防治中心郑利民教授课题组开展了一系列的研究。

他们首先检测了包括肝癌、胃肠癌在内的七类实体瘤患者外周血样本，发现：在所有检测的七类肿瘤患者中，血液中的造血祖细胞都对于产生髓系细胞显示出特别的“偏爱”，且“偏爱”的程度往往与肿瘤的恶性程度相关（该研究发表在2014年的《美国科学院院刊》上，我中心2009级硕博连读生吴文超为第一作者）。

那么，这些造血祖细胞会在哪里发挥发挥功能？具体的过程又是怎样的呢？课题组继续展开了深入研究。

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揭开“犯罪老巢”的惊人秘密

一般情况下，造血祖细胞都“老老实实”地在骨髓之中发挥其功能。但是郑利民课题组意外地发现，在多种实体瘤患者以及多个荷瘤动物模型中，大量造血祖细胞迁移到了脾脏，并且在脾脏中异常活跃地活动，形成了一个不亚于骨髓的“窝点”。

更可怕的是，脾脏中的这些祖细胞表现出了不同寻常的“犯罪能力”：他们能够自主产生大量具有更强的“保护肿瘤”功能的髓系细胞！一般而言，骨髓中的祖细胞即使受到肿瘤的“诱导教育”而被迫产生这样的髓系细胞，一旦脱离了肿瘤环境也就能“迷途知返”。但脾脏中的祖细胞却是被彻底“洗脑”了：即使将这些脾脏中的祖细胞移植到没有肿瘤的正常机体中，它们依旧“执迷不悟”地持续产生抑制免疫反应的髓系细胞。

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深入摸清“敌情”，寻找治疗突破点

通过了解这些脾脏中的造血祖细胞的“犯罪史”，或许我们就能够找到关键的突破点，从源头上阻止髓系细胞“助纣为虐”，让它们重新行使“警察”的正常职能。抱着这样的希望，课题组进一步抽丝剥茧地揭示了肿瘤在脾脏“招募”和“教育”这些造血祖细胞的全过程（如下图）。

肿瘤相关脾脏造血活动和髓系偏移的机制。

肿瘤诱导脾脏造血祖细胞反应的“两步走”模型：1）依赖CCL2-CCR2轴招募外周循环的特定祖细胞亚群；2）在脾脏环境因素和祖细胞内源GM-CSF诱导下，脾脏祖细胞向促肿瘤髓系细胞方向分化。

然后，课题组利用这些珍贵的“新情报”，尝试了多种手段“靶向性”地阻止这一现象的发生，同时尽量保持脾脏的正常功能。课题组惊喜地发现，阻断了脾脏造血的这一关键过程，就能够消除肿瘤中髓系细胞“保护肿瘤”的能力。同时，这也可以协同性地增强免疫检查点抑制剂（目前备受关注的一类新型免疫治疗）的抗肿瘤疗效！

该研究成果以题为《脾脏介导一种独特的造血祖细胞反应以支持促肿瘤髓系细胞生成》的论文（原文链接请点击文末阅读原文），发表于国际权威医学杂志《临床研究杂志》（The Journal of Clinical Investigation），该杂志H-index：438；Nature Index引用期刊。中山大学肿瘤防治中心2011级直博生吴翀为论文的第一作者。

文/实验研究部吴翀

责任编辑/陈鋆

图片来源：疯狂猜图