对抗晚期肝癌，这4种治疗不可或缺！
做好晚期原发性肝癌的系统治疗，必须明确以下4点。
作者｜湖南省第二人民医院肿瘤科 任斗
来源丨医学界肿瘤频道
中国是乙肝大国，与之相对应的也是肝癌大国。据统计，每年中国新发肝癌病例占全球的新发病例的57% ，因肝癌而死亡患者，有45-50%在中国，可以说肝癌防治的任务任重而道远 。
早期肝癌依然以手术切除为主，术后5年生存率可达50%以上 。那么针对无法手术切除的晚期肝癌在全身治疗方面有什么方法和最新进展呢?
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全身治疗是系统治疗的基石
由于肝癌往往是在乙肝病毒或者丙肝病毒感染导致慢性肝病的背景上、多因素的相互作用下缓慢进展而发生的。抗病毒治疗能够控制肝炎活动，防治进一步肝损害和肝衰竭的发生；能够改善患者的肝功能和全身状况，确保抗肿瘤治疗的顺利实施。
因此，早在中国2014版《HBV/ HCV 相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》强调，只要是合并有HBV-DNA阳性，都需要在HCC综合治疗方案基础上，给予NAs（核苷酸类类似物，下同）抗病毒治疗（1，A）。具体药物可以参照《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》执行，选择NAs长期服用（2a，A）。
患者在接受抗肿瘤治疗中，宜尽早予以NAs治疗，降低HBV DNA水平，以减少HBV的再激活（2a，A）。如果HBV相关性HCC患者检测HBV DNA阴性接受TACE、放射治疗或全身化疗者，建议治疗前及时开始加用NAs治疗，以避免HBV再激活。
治疗期间和治疗后需密切监测HBV DNA，如治疗期间和治疗后两次检查（相隔1个月）HBV DNA均为阴性者可以根据病情停止NAs治疗或持续治疗6个月；如监测过程中HBV DNA出现阳转，则患者需要长期治疗(2a,B）。
HBV相关性HCC检测HBV DNA阴性接受手术或消融治疗者，应高度重视HBV 再激活，并密切监测HBV DNA；如监测过程中HBV DNA阳性且间隔2周复查仍为阳性，则可选择NAs长期治疗（2a，B）。而对于合并丙肝病毒感染的HCC患者，其抗病毒治疗应该在专科医师的指导下，结合患者的肝功能状态进行，具体方案为：
1.肝功能代偿期患者应给予标准剂量抗HCV治疗方案；
2.肝功能Child-Pugh评分B级患者宜采用低剂量启动逐步加量策略，逐步提高IFN-α/Peg-IFN-α剂量以期获得较高SVR，并提高患者对抗HCV治疗的耐受性（2a，B）；
3.Child-Pugh评分C级者，不推荐应用IFN-α/Peg-IFN-α，以免诱发严重不良事件。血清抗HCV阳性而HCV RNA阴性者不需抗病毒治疗。
总之，通过抗病毒治疗能够抑制肿瘤的进展，减少复发和改善预后，延长生存。
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化疗有一定的地位
肝细胞癌由于其发病的特殊性和较差的临床预后，所以，在秦叔逵主持的EACH研究发表之前，晚期肝癌一直缺乏高级别的循证医学证据支持化疗的地位和生存获益。
2013年JCO和2014年Oncology 杂志上刊登了由秦叔逵主持的一项针对不适于手术或者局部治疗的晚期HCC患者进行的以FOLFOX4方案对照单药阿霉素的开放、随机对照的国际多中心III期临床研究（EACH）和亚组分析的结果。结果表明，在主要目标人群即中国患者群中，与对照组ADM 组比，FOLFOX4组的mOS显著延长（5.9个月对4.3个月，p=0.0281）；同时，在mPFS，RR,和DCR方面，FOLFOX4 也显示出了明显的优势，分别为(2.4个月与1.7个月，8.6%与1.4%，和44.0%和30.8%) 。并且患者的OS和PFS获益在各研究亚组中保持了一致，而毒副反应并未见明显提高。因此，以含奥沙利铂为主的FOLFOX4方案可以为中国晚期HCC患者带来生存获益，且安全有效。
在欧美国家还开展了一项吉西他滨联合OXA的GEMOX方案治疗晚期HCC的临床研究。即AEGO研究。这是一项大型、多中心、回顾性研究，共纳入了204例晚期肝癌患者，结果表明，GEMOX方案 的RR和DCR 分别是22%和66%，mPFS，TTP,和OS 分别为4.5,8.0 和11.0个月。其结果发表在2013年J Hepatology 上。
不仅如此，有人回顾分析了GEMOX二线治疗原发性肝癌的临床疗效，在35例可评价的患者中，有20%获得了PR,46%SD,mOS 8.3个月。 因此，对于一般状况评分好的晚期HCC患者，可以考虑以含奥沙利铂为主的化疗方案来进行系统化疗。
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索拉非尼为代表的分子靶向治疗仍是晚期肝癌的一线标准治疗
由于SHARP和ORIENTAL 研究的发表，索拉非尼是全球晚期肝癌的标准一线治疗药物.然而，其价格昂贵，客观有效率低（2.3%），生存获益有限，极大的限制了其在临床上的广泛应用。
因此，探寻新的靶点，开发新的抗肿瘤血管生成药物在临床上如火如荼的进行。遗憾的是，在几乎所有以VEGF或者VEGFR-2受体为靶点的临床研究都是阴性结果。
值得注意的是，最近公布（2016年12月5日，Lancet在线发表）的瑞戈非尼二线治疗晚期HCC 的随机对照、双盲、全球多中心的III期研究（RESORCE研究）中，与安慰剂+BSC比较，瑞戈非尼加BSC治疗组的mOS显著延长（10.6对7.8个月，HR0.62，95% CI :0.50-0.78 ,p<0.001）。且次要终点的数值如mPFS、mTTP、ORR、DCR均较对照组有显著提高。因此可以预见，瑞戈非尼有望成为索拉非尼失败后晚期肝癌的二线治疗药物，当然，其运用到中国患者身上还非一朝一夕之功。
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免疫治疗来势喜人，值得期待
以PD-1、PD-L1及CART-4为代表的免疫治疗在黑色素瘤和非小细胞肺癌中取得巨大成功，极大的鼓舞了科学家和医学家在其他实体瘤种开展临床研究。晚期肝癌同样如此。HCC细胞的PD-1/PD-L1表达增加为使用PD-1/PD-L1阻断抗体治疗HCC提供了理论依据。
而事实上，在2016年ASCO上报道的关于Nivolumab 的Checkmate-040剂量爬坡及队列扩展研究都显示出良好的抗肿瘤效应。因此，2015年11月研究者将启动一项Nivolumab与索拉非尼头对头一线治疗晚期肝癌的III期临床研究，预计将在全球招募726例患者，其中，也包括中国的肝癌患者，其结果值得期待。
总之，晚期原发性肝癌由于其发病机制复杂，合并症多，没有一种治疗手段可以包打天下，开展以MDT为核心的多学科诊疗是大势所趋，也是追求患者利益最大化为终极目标的现实需求。而早期诊断、合理规划、系统治疗仍然是提高肝癌临床疗效的关键所在。