结直肠癌筛查：最易漏诊的锯齿状病变（SSA/Ps）

导读

随着近些年人们生活水平的提高，结直肠癌（CRC）的发病率逐年上升且逐渐年轻化，其发病率目前居恶性肿瘤的第4位。关于CRC的癌变机制，目前公认有3种途径：即「腺瘤-癌」、「denovo癌」、「锯齿状腺瘤癌变」途径；后者的基本过程为「增生性息肉-锯齿状腺瘤-腺癌」。

锯齿状病变是一种以隐窝上皮呈现锯齿状外观的癌前病变，通常位于近端结肠，外形隐蔽，普通内镜下很难发现，因此有研究认为发生在结肠镜筛查后的CRC可能是由漏检和未处理的锯齿状病变发展而来，且结肠镜对于右半结肠的筛查并非像左半结肠那样有效。锯齿状腺瘤癌变约占CRC的20%～30%，临床漏诊率却高达59%！所以，要引起高度重视。

关于息肉的专业术语

目前结直肠息肉以及平坦型病变主要有两种分类，众所周知的是根据异型增生、病理以及异型增生程度的传统腺瘤分类，该分类又分为管状腺瘤和绒毛状腺瘤。另一种是锯齿状分类：WHO将其分为增生性息肉（HP）、无蒂锯齿状腺瘤/息肉（SSA/SSP）及传统锯齿状腺瘤（TSA）3类。

WHO认为SSA和SSP是同义词且可相互转化，但也有专家建议摒弃SSA这一说法，保留SSP，SSA含有腺瘤一词，然而与传统腺瘤相比较，几乎所有SSA均有异型增生成分，因此SSP这一术语更有助于区分无异型增生区域和腺瘤。

图1

CRC的分子学发病机制

一般癌症都有一单独的分子学形成途径，然而CRC有3种途径。最常见的是染色体不稳定（CIN）途径，即CIN导致原癌基因及抑癌基因突变，并不断积累后形成传统腺瘤，进而通过低级别上皮内瘤变到高级别上皮内瘤变、浸润癌，该途径约占CRC的65%～70%。

另一种主要分子途径是锯齿状病变，此途径与其他途径相比可发现CpG岛高度甲基化（CIMP），DNA的甲基化改变，可使CpG岛的胞嘧啶甲基化，进而抑制抑癌基因发挥作用，该途径约占CRC的20%～30%。

锯齿状区域病变的病理

锯齿状区域的病理亚组分型，至今无统一标准。主要有争议的病理诊断是SSP，确认SSP的主要特征是在基底部隐窝中存在侧向发育，在隐窝的下1/3有扩张，以及在隐窝底部有增生，有时有分支。我们提倡在近端结肠锯齿状区域＞1cm的增生性病变，应按照SSP处理。

图2： A 示隐窝基底部的锯齿状改变，隐窝扩张且平行于黏膜肌层延伸，HEx20；B 示隐窝伸展至黏膜肌层，外观上容易与浸润性肿瘤混淆，HEx20。

此外，病理学家描述SSP时应同时指出是否有异型增生，进而进一步明确所取病理区域存在传统腺瘤还是仅为SSP。

显微研究表明，异型增生区域往往证实有微小病灶不稳定性，间接指出有异型增生的SSP所在区域为一可进展区域，内镜医生应确认是否完全切除。TSA相对少见，尽管TSA有特征性的细胞间质和隐窝结构，仍较易被误诊为传统管状腺瘤。

SSA/Ps比炎症性肠病更重要

有研究发现，UC患者发生CRC的风险在近代人群队列中并未升高 ，而对于CD患者，发生CRC的风险甚至低于一般人群。然而，合并原发性硬化性胆管炎（PSC）的UC患者发生CRC的风险较未合并PSC者增加了9倍，与其他人群相比，UC发病年龄早的人群发生CRC的风险增加。

Herrinton L等的研究显示，在美国，IBD患者发生CRC的风险仅为一般人群平均水平的1.6倍。即便增加免疫调节剂的使用及结肠镜筛查，CRC的发病率并未下降，反而轻度上升，提示尚有其他因素参与CRC的发生。

而约15%-20%的散发CRC来源于锯齿状途径的癌变，并已有多项研究证实大型锯齿状息肉（LSPs）与同时CRC相关，SSA/Ps与异时CRC相关。

近期，来自香港中文大学的Gao等在AJG上发表了一篇荟萃分析，研究结果显示，锯齿状息肉发生同时结直肠高级别肿瘤（包括高度异型增生的腺瘤和癌）的风险达2倍以上，其中属LSPs与近端锯齿状息肉（PSPs，定义为位于盲肠至脾曲的锯齿状息肉）的风险最高。

Mulder等病例对照研究结果提示，结肠镜筛查主要用于降低远端CRC的风险，而并未能降低近端CRC风险。Hiraoka等的研究发现大型锯齿状息肉多位于近端结肠，且与CRC相关。

并有多项研究证实，间期CRC多发生于近端，且与锯齿状癌变途径有关。故目前观点认为，锯齿状病变对CRC的发生起到了重要的作用，而CRC的发病率仍居高不下主要与内镜下对锯齿状病变认识不足有关。

如何识别SSA/Ps?

一般普通白光内镜（WLE）下较难辨认SSA/Ps，多需要特殊内镜的辅助，常用窄带成像技术（NBI）。SSA/Ps多为无蒂、平坦型病变，其颜色多与背景颜色相似，形态学上更接近于增生性息肉，因此在内镜检查时容易忽略而导致漏诊。故内镜下准确识别SSA/Ps是减少结直肠癌发病率的关键步骤。

那么，SSA/Ps在内镜下都有哪些特征呢？ Hazewinkle Y等总结了SSA/Ps的内镜下特点，认为：边界不清、积云样表面、NBI下隐窝内黑点、形状不规则、pit pattern II-O型腺管开口及正常血管密度为SSA/Ps内镜下特点（图 2-5），并将结果发表于GIE。其中WLE与NBI下边界不清、积云样表面为SSA/Ps的独立预测因素；NBI下隐窝内黑点、形状不规则也为NBI检查时的独立预测因素。

图 3. WLE及NBI显示息肉边界不清，颜色与周围黏膜相似

图 4. 息肉平坦，积云样表面，WLE下可见隐窝内红点，NBI下见隐窝内黑点

图 5. 形状不规则，血管密度与背景黏膜相同

图6. Pit pattern II-O（open）示意图，腺管开放，呈星状延长

锯齿状区域的内镜下切除

锯齿状区域的内镜下表现：典型的HP多不超过5mm，半球形，位于直肠、乙状结肠处，表面没有血管。SSP在颜色和血管分布上与HP类似，但更大，分布在近端结肠，表面呈云雾状，不规则，有黏液，边缘模糊。

图7：A 箭头所指是典型的 NBI 下乙状结肠 HP，可见无血管，后方均匀一致的黑点代表腺体开口；B 为 SSP，仍残存一些黏液帽（橙色箭头），边缘不清晰（黄色箭头）；C 与 B 是同一区域，为 NBI 下的图像；D 为在 B 图病变区域黏膜下注射含有靛胭脂的羟乙基淀粉，箭头所指为病变边界.

图8：E 为一SSP的NBI图像，箭头所指为肉眼可见边界，矩形方框内为腺管开口模糊，比起HP，SSP表面更不规则；F 为白光下SSP，箭头所指为病变区域；G 为一较大的SSP，表面形成皱褶，黄色箭头为病变右侧边缘，左侧边缘在该镜像下看不到，橙色箭头为病变冲洗后仍有黏液帽；H 为伴有细胞异型性的SSP，黑色边框区域内为传统腺瘤，黄色边框区域内为锯齿状病变。

推荐对近端到乙状结肠、直乙交界处结肠＞5mm的所有息肉、直乙交界处结肠任何大小的传统腺瘤均行内镜下切除。绝大多数的直乙交界处≤5mm的锯齿状息肉，是增生性息肉，不是SSP，且直乙交界处≤5mm的SSP伴有细胞异型性的极少。因此，在直乙交界处≤5mm的锯齿状息肉在治疗上应单独列出，避免切除，可在结肠镜检查过程中及时行病理活检确认。筛查中应注意锯齿状息肉综合征（SPS），若锯齿状病变多发，且大小和数量达到SPS诊断标准，诊断为SPS，SPS增加了CRC的风险.

以下为WHO认定的2010年的SPS诊断标准：

近端结肠至乙状结肠至少存在5个锯齿状息肉，且其中2个直径大于10mm；分布于全结肠，数量多于20的任何大小的锯齿状息肉。

结肠镜筛查锯齿状息肉的流行率：

近端结肠的锯齿状病变（主要是HP和SSP）多中心报道为1%～18%，一项纳入1910例患者的筛查发现SSP的发病率是8.1%，0.6%的患者有细胞异型增生。

锯齿状病变的漏诊率：

2004年Harrison报道在近端结肠增生性息肉的漏诊率是59%，在结肠镜检查后的CRC中，高甲基化癌所占比例较高，意味着锯齿状病变有较高的漏诊率。染色内镜对近端结肠锯齿状病变的检出率是普通白光内镜的2倍。

增加锯齿状病变检出率的方法

延长退镜时间和使用染色内镜可增加锯齿状病变的检出率，然而高质量肠道准备、使用高清晰或NBI内镜、提前应用解痉药、应用广角内镜、翻转镜身等并不能增加近端结肠锯齿状病变的检出率。

总之，目前比起传统腺瘤至CRC途径，结肠镜检在锯齿状病变至CRC途径的检查有效性较低。然而对于锯齿状病变其他的筛查方法并不如结肠镜有效，故通过增加对锯齿状病变的认识或可有助于进一步增加其检出率。

来源：“胃肠病”微信号