专家视角丨王哲海教授：免疫联合治疗——肿瘤治疗的下一个春天

导读

近年来出现的肿瘤免疫治疗在临床使用中显示了令人瞩目的疗效，但是由于肿瘤免疫的过程复杂，多种机制的共同作用影响了免疫检查点抑制剂的疗效，单药治疗的反应率还有很大提升空间。而且研究者们也发现化疗、放疗等传统治疗均具有免疫调节作用。因此，研究者们广泛尝试了免疫联合疗法，以求进一步提高患者对肿瘤免疫药物的适用率和受益率、减少反应时间、增强对肿瘤症状/进展的临床控制、延长患者对药物反应的程度和持续时间。

医脉通特意邀请了山东省肿瘤医院王哲海教授撰稿，为大家统述肿瘤免疫治疗与化疗、放疗、抗血管生成药物等治疗方式的联合治疗及多个免疫检查点抑制剂联用的进展。

王哲海 教授

山东省肿瘤医院副院长、主任医师、硕士研究生导师

中国医师协会肿瘤医师分会常务委员

中国抗癌协会化疗分会委员

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员（CSCO）执行委员会委员

中国抗癌协会CGOG专家委员

中国老年学学会肿瘤专业委员会委员

山东省抗癌协会常务理事

山东省抗癌协会肺癌分会主任委员

山东生物医学工程学会生物定向治疗专业委员会副主任委员

恶性肿瘤死亡率很高，严重危害国民健康。利用机体自身的免疫系统进行肿瘤治疗的理念由来已久，特别是近年来出现的免疫检查点抗体、CAR-T等，在临床使用中显示了令人瞩目的疗效。

一般来说，在机体发生肿瘤时，机体会产生抗肿瘤免疫环[1]（图1），包括肿瘤细胞抗原释放、抗原提呈、T细胞激活并转运至肿瘤部位、浸润肿瘤细胞、识别并杀伤肿瘤等步骤。这些步骤的每一步都需要多种因子的参与和调节，同时，机体应当形成足够强烈的、持续性的应答循环，从而发生可有效杀死肿瘤细胞的抗肿瘤免疫效应；反之，当免疫系统无法产生有效的抗肿瘤免疫应答时，肿瘤会继续生长，使得病情恶化。

图1 肿瘤免疫环示意图

肿瘤细胞中还存在许多机制，逃避免疫系统的杀伤：在肿瘤免疫环的第1-3步中，可能存在肿瘤抗原的的免疫原性较差、抑制抗原递呈细胞（树突状细胞）的成熟、阻碍T细胞活化等机制；在第4-5步中，肿瘤可能会阻碍T细胞转运和瘤内浸润；第6-7步中，肿瘤可能会干扰T细胞的免疫识别从而避免被杀伤[2]。

相对应的，肿瘤细胞可以被划分为不同的免疫类型：

1、免疫沙漠型——肿瘤微环境中缺乏免疫效应T细胞，从而无法对肿瘤发挥有效的免疫应答作用；2、免疫豁免型——尽管在肿瘤附近存在足够的效应T细胞，但是T细胞被阻隔在间质与肿瘤实质之间，无法渗透至效应位置从而产生杀伤作用；3、免疫炎症型——肿瘤实质中富集了大量CD4+/CD8+ T细胞、免疫递呈细胞及单核细胞，显示该肿瘤环境中已存在强烈的炎症反应，但是，由于免疫抑制的存在，抑制了T细胞对肿瘤的杀伤，所以该类型对于免疫检查点抗体，例如抗PD-1/PD-L1抗体等的使用会产生有效的应答[3]（图2）。

由于肿瘤免疫的过程复杂，多种机制的共同作用影响了免疫检查点药物（如PD-1/PD-L1抗体等）的疗效，因此，研究者们广泛尝试了免疫联合疗法，考察多个免疫药物联用的抗肿瘤疗效，致力于提高患者对免疫药物的适用率和受益率、减少反应时间、增强对肿瘤症状/进展的临床控制、延长患者对药物反应的程度和持续时间。

图2 肿瘤治疗中的免疫检查点抑制剂

化疗、放疗等传统疗法也具有免疫调节作用。例如，化疗能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤抗原，同时，化疗可以干扰肿瘤细胞的免疫逃逸机制[4]（图3）；局部放疗不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，还能够让被放射线杀死的肿瘤细胞起到“原位抗肿瘤疫苗”的作用。

同时，放疗能够破坏肿瘤基质、增强免疫识别，促进非特异性免疫转为获得性免疫。另外，局部放射治疗可以消灭/缩小远端转移部位（非放射部位）的肿瘤（远隔效应，the abscopal effect）[5-8]（图4）。因此，近年来，有研究团队提出了“免疫联合立体定向放射治疗（ISABR）”的概念[5-8]，希望能够控制肿瘤，增强疗效。

图3 化疗药物的免疫调节作用

A

B

图4 放疗的免疫调节作用（A）及远隔效应（B）

基于现有肿瘤免疫治疗的现状，在研究者们的努力下，更优化的免疫治疗方案不断涌现，免疫治疗正在进入2.0时代。目前，医学界的普遍共识是，免疫治疗的第一步是对患者进行鉴定和精确筛选，使“无效”的人群免于高昂的费用负担和副作用的困扰；同时，尝试药物联合治疗的策略，设计最优疗法，追求最佳疗效。目前，免疫联合治疗策略包括单/多个免疫检查点抗体、抗血管生成药物、小分子靶向药物、化疗、放疗等的联用，相关研究数量可观[9-13]（图5）。

图5 已计划和进行中的免疫检查点抑制剂联合治疗的临床试验分布示意

1、免疫检查点抑制剂联合化疗

免疫检查点抑制剂联合化疗的策略是经典的肿瘤治疗策略，在免疫检查点抑制剂开发之初，它们的初步疗效就是在对病人进行化疗的基础上对比得出的。例如临床I期研究CheckMate 012，采用了Nivolumab联合3种含铂双药化疗的方案（鳞癌亚组：吉西他滨+顺铂；非鳞癌亚组：培美曲塞+顺铂；任何组织学类型：紫杉醇+卡铂）。

入组56例患者，ORR为46%，DCR为89%。所有26例应答者中，4例（15%）患者持续超过3年；而在Nivolumab联合化疗一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC，包括鳞癌和非鳞癌）试验中，中位PFS为6个月（95% CI: 4.8 - 8.3），中位OS为19.2个月（95% CI: 14.1 - 23.8），3年生存率可达25%。表1列出了部分临床Ⅱ、Ⅲ期的试验。

表1 部分免疫检查点抑制剂联合化疗的临床Ⅱ、Ⅲ期试验

在Keynote 021研究中，Pembrolizumab联合化疗一线治疗非鳞NSCLC患者。Pembrolizumab联合化疗组的有效率达56.7%（化疗组31.7%），无进展生存期19个月（化疗组8.9个月）[14]；Keynote 189研究显示，晚期NSCLC患者一线使用Pembrolizumab联合化疗比单独化疗效果更好，患者的无进展生存期和总生存期大幅度延长；

Impower150研究也显示，跟贝伐单抗（抗血管生成抗体）加化疗组相比，PD-L1抗体Tecentriq+贝伐单抗+化疗的三联组合疗法一线治疗晚期非鳞NSCLC患者的有效率更高（64% VS 48%），可降低38%的疾病进展和死亡风险（PFS 8.3个月VS 6.8个月），有望提高患者生存期[15]（图6）； IMPower131研究显示，对于晚期肺鳞癌患者，一线治疗直接使用PD-L1抗体Tecentriq联合化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇）比单独使用化疗效果更好，可以显著降低疾病进展或者死亡风险（PFS）。这些试验均显示，免疫检查点抗体联合化疗可以增强疗效，为患者带来极大获益。

ITT-WT的PFS（B组 vs C组）

ITT-WT的初步OS结果（B组 vs C组）

图6 Impower150验证Tecentriq+贝伐单抗+化疗的三联组合疗法一线治疗晚期非鳞NSCLC

2、多个免疫检查点抑制剂联用

由于肿瘤逃逸机制复杂，会涉及多个免疫检查点分子的异常表达，因此，多个免疫检查点抑制剂联用治疗肿瘤成为了临床治疗方案的良好选择。

例如在CheckMate-214研究中，预后差的晚期肾癌患者使用双免疫检查点抗体（nivolumab联合ipilimumab）治疗，有效率高达42%（ORR），9%的患者肿瘤消失；而用传统靶向药舒尼替尼的有效率只有27%，1%的患者肿瘤消失；而在CheckMate 012研究中，nivolumab联合ipilimumab一线治疗晚期NSCLC也显示了良好的临床获益，PD-L1阳性肿瘤患者表现出了高反应率以及深度和持续反应的可能性，且双抗体用药的安全性较好、耐受性佳；最近的证据显示，IIIB/IV 期NSCLC (任何组织类型,晚期阶段未化疗)采用Nivolumab联合Ipilimumab治疗后，总体缓解率提高、无进展生存期延长，特别是在PD-L1高表达的患者中，这一改善更为显著[16]。

表2列举了部分临床Ⅲ期的多个免疫检查点抑制剂联合治疗的试验，其中CheckMate-227研究——第一个在IO+IO在NSCLC获得阳性结果的Ⅲ期研究显示，对于肿瘤突变频率（TMB）高于10mt/MB的NSCLC患者来说，一线治疗直接使用PD-1抗体Opdivo（Nivolumab）联合CTLA-4抗体Yervoy比使用化疗效果更好，1年PFS率是化疗的3倍以上，客观缓解率是化疗的近2倍，免疫联合治疗组68%的患者1年时仍持续缓解（图7）。

表2 部分多个免疫检查点抑制剂联合治疗的临床Ⅲ期试验

图7 CheckMate 227研究证实免疫+免疫一线治疗高TMB晚期NSCLC疗效优于化疗

3、免疫检查点抑制剂联合靶向药物

靶向药物主要指靶向肿瘤相关激酶等靶点的小分子药物，例如阿西替尼、仑伐替尼等。研究显示，Avelumab联合阿昔替尼一线治疗55位肾癌患者，其中32位患者肿瘤明显缩小，有效率达58%，11位患者肿瘤没有发生进展，控制率达78%；Pembrolizumab联合仑伐替尼用于晚期实体瘤（非小肺癌、肾癌、内膜癌和恶性黑色素瘤等）的治疗，有效率为54%，控制率100%，用于肾癌的有效率83%，用于子宫内膜癌的有效率为48%。

4、 免疫检查点抑制剂联合放疗

放疗与PD-L1抗体Pembrolizumab单抗联合治疗晚期转移性实体瘤的一项I期研究显示，联合治疗的整体耐受良好；对KEYNOTE-001进行回顾性分析，结果显示，接受过任意放疗的患者，使用PD-1抗体治疗的效果比未接受放疗组更好，生存期提高一倍。表3列举了部分免疫检查点抑制剂联合放疗的积极的报道[17]。

表3 部分免疫检查点抑制剂联合放疗的试验

除了以上几种联用的策略之外，还存在其它类型的免疫联合治疗方法。例如Nivolumab联合NTKR-214能使72%的肿瘤（恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌等）缩小；Pembrolizumab联合IDO抑制剂Epacadostat用于恶性黑色素瘤患者的治疗，客观有效率56%，但今年4月，Incyte/默沙东公司宣布：该联合疗法相比于PD-1抑制剂单独使用，并不能延长患者的无进展生存期，预计总生存期也不会延长。

但是，目前对于免疫联合治疗还有很多问题需要明确，需要在具体临床实践中权衡有效性和安全性，从而选择最佳的肿瘤的治疗模式。

此外需要进一步探索的问题包括：给药顺序是直接联用还是序贯治疗？药物之间的先后顺序如何确定？同时，各类药物的剂量、给药间隔和时限如何界定？而且，各类肿瘤的疗效评价标准也需要统一。

这里值得一提的是，相对于固化的传统临床Ⅲ期试验设计，Lung-MAP整合入大试验，考察Nivolumab与Ipilimumab联用治疗四期肺癌患者的疗效（NCT02785952），能够明显提高药物评价的效率；CheckMate 012-NSCLC采用了扩展-平行队列设计，更加灵活，值得临床试验工作者们借鉴[18]（图8）；同时，以现有数据来看，虽然联合治疗的获益趋势明显，但多药联用的安全性仍需进一步的研究确证，因此，如何在具体的临床实践中权衡有效性和安全性，找到同时兼顾二者的给药模式、剂量范围和时间节点，也需要研究者们的不断探索和验证。

图8 CheckMate 012-NSCLC试验设计

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18.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01454102?cond=CheckMate012&rank=1

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