10年，非小细胞肺癌靶向治疗走过了这些征程

肺癌靶向治疗正逐渐走向成熟……

作者丨JADE SNOW

来源丨医学界肿瘤频道

在过去 10 年间，表皮生长因子受体（EGFR）驱动基因的发现以及酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）对 EGFR 敏感突变肺癌的卓越疗效及大地改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式，逐渐开启了 NSCLC 分子靶向精准治疗时代。

在治疗选择之初，准确而全面的基因检测是必须的。检测标本可以使肿瘤组织标本，若不能获取或者肿瘤组织不足，外周血 ctDNA 也在很大程度上可以提供较为明确的信息。

那么，目前全球有哪些靶向药物已经上市用于 NSCLC 的精准治疗了呢？

一、以EGFR基因突变为靶点

1、一代EGFR-TKI

在我国，一代包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，对于EGFR敏感突变的患者，这3种药物的客观缓解率（ORR）均在70%左右，无进展生存时间（PFS）均在10个月左右，总体而言，三者的疗效和毒副作用无显著差异，已形成了一线EGFR-TKI治疗的基调。

另外需要指出的是，已有研究证实，对于脑转移患者，EGFR-TKI存在放疗增敏作用，且并未增加不良反应，而厄洛替尼具有相对较高的脑脊液浓度，因此，在有脑转移的患者中，可以更倾向于为患者选择厄洛替尼作为一线治疗方案。

2、二代EGFR-TKI

目前，美国等国家推荐一线使用的二代EGFR-TKI为阿法替尼，LUX-LUNG 7研究提出，对于EGFR敏感突变的患者，一线使用阿法替尼，其PFS及疾病进展时间（TTP）均长于吉非替尼。

另外LUX-LUNG 8研究探索了阿法替尼对肺鳞癌的疗效，虽然与EGFR突变的患者相比，鳞癌患者从靶向治疗中的获益明显降低，但是阿法替尼仍然带来了由于厄洛替尼的PFS及总生存期（OS）。

FDA已批准阿法替尼用于EGFR基因外显子19缺失突变或外显子21（L858R）替代突变的转移性NSCLC的一线治疗；用于治疗经以铂类为基础的化疗后疾病进展的转移性磷状NSCLC.

3、三代EGFR-TKI

EGFR-TKI的获得性耐药是指一线使用TKI后有临床获益，但治疗1个月以上出现疾病进展，其最主要的耐药机制是发生T190M突变，约一半左右的肺癌患者耐药后均能检测到该突变。

研究已证实，奥希替尼（AZD9291）可靶向治疗T790M突变的获得性耐药NSCLC患者，其ORR为61%，中位PFS达9.6个月，2015年11月13日，FDA通过快速通道批准了奥希替尼（AZD9291）正式上市，用于EGFR-TKI治疗失败后T790M突变阳性的晚期NSCLC。

HM61713是另一个第三代EGFR-TKI，1-2期研究显示，每天使用800mg可获得的ORR为54.8%，2期研究进一步在76例既往接受EGFR-TKI（无论是否接受系统性治疗）进展后T790M阳性的患者中，ORR为62%，疾病控制率（DCR）91%，基于以上研究，HM61713于2016年5月17日在韩国获得批准，用于治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR T790M突变的NSCLC患者。

二、以ALK基因突变为靶点

针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1的靶向药物是克唑替尼，也是Met基因的抑制剂，研究显示，60%以上ALK-棘皮动物微管结合蛋白4（EML4）阳性的肺癌患者，采用克唑替尼进行治疗时可维持病情稳定，效果好的甚至可诱导肿瘤萎缩，这些阳性患者的PFS约8-10个月，而传统化疗的ORR仅为20%，PFS仅为2-3个月。

此外，克唑替尼在ROS1突变阳性的肺癌患者中疗效显著，ROS1重排阳性的进展期NSCLC患者对克唑替尼治疗的ORR为72%，疗效持续的中位时间为17.6个月。

NP28673研究是一项评估alectinib治疗既往克唑替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC患者疗效与安全性的临床试验，共纳入138例患者，最终结果显示，治疗克唑替尼耐药患者的缓解率为50%，缓解持续时间为11.2个月，中位PFS为8.9个月。

具有脑转移患者疾病控制率达83%，所有脑转移患者脑转移灶完全缓解率为27.4%，初治脑转移患者脑转移灶完全缓解率为43.5%。alectinib的安全性与耐受性良好，因其出色的疗效和安全性，alectinib已获得FDA绿色通道审批上市。

三、程序性死亡受体1/程序性死亡受体-配体1（PD-1/PDL-1）抗体

最新的肺癌免疫治疗药物PD-1单克隆抗体是nivolumab和pembrolizumab。FDA已批准nivolumab用于晚期转移磷状细胞NSCLC二线治疗，研究发现患者应用nivolumab治疗后，11个月的随访显示，ORR为15%，1年生存率为41%，中位OS为8.2个月，与多西他赛相比，nivolumab可以延长临床细胞NSCLC患者的OS,nivolumab治疗的ORR为20%，多西他赛仅为9%。

pembrolizumab被FDA批准用于检测出PD-L1表达的转移性的NSCLC和使用含铂化疗方案治疗失败的NSCLC患者，EGFR和ALK肿瘤基因组突变的患者应先接受FDA批准的治疗方案失败后才能接受pembrolizumab的治疗。

研究发现，以PDL-1表达阳性率≥50%亚组中，2mg/kg和10mg/kg pembrolizumab组的PFS分别为14.9和17.3个月，均优于表达阳性率＜50%亚组（10.4和12.7个月），更优于多西他赛化疗组的8.2个月。

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