一文解析 | CDK4/6抑制剂“三兄弟”
导读
内分泌治疗是绝经后激素受体阳性，HER2阴性晚期乳腺癌患者标准治疗，其中芳香化酶抑制剂（AI）是首选的一线方案。然而，绝大多数患者在治疗后都会出现内分泌抵抗和疾病进展，因此延长或重建内分泌治疗敏感性是一个重要的治疗思路。
CDK4/6抑制剂是近三五年里冉冉升起的抗癌“神药”，正在迅速改变激素受体（HR）阳性人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（HR + HER2-）晚期乳腺癌的治疗格局，有效地克服或延迟内分泌抵抗的出现，为晚期患者争取更多的生存时间。
目前应用CDK4/6抑制剂面临的临床问题包括如何选择这些药物以及最佳的治疗时机和联合方案是什么？CDK4/6抑制剂的预测性生物标志物有哪些？疾病进展以后，应该如何治疗？等等……目前有三种CDK4/6抑制剂已被美国食品和药物管理局批准：palbociclib，ribociclib和abemaciclib。在这里，我们主要回顾了CDK4/6抑制剂在治疗HR +乳腺癌患者中的应用。
CDK4/6抑制剂的作用机制
周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6 是细胞周期的关键调节因子，通过与cyclin D形成复合物，磷酸化Rb，释放E2F，从而能够触发细胞周期从DNA合成前期（G1期）进入到 DNA 复制期（S1期）。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信号的关键下游靶标。因此，阻断了CDK4/6激酶的活性，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，也就抑制了乳腺癌细胞的生长。
目前获批的CDK4/6抑制剂
目前FDA批准palbociclib，ribociclib和abemaciclib的关键试验（表1）。
Palbociclib
Palbociclib是FDA批准的首个细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6(CDK4/6)抑制剂。基于II期研究PALOMA-1，2015年2月3日FDA加速批准了palbociclib联合来曲唑用于绝经后 ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。2016年2月19日FDA根据一项随机对照III期研究（PALOMA-3）批准了IBRANCE联合氟维司群用于既往内分泌治疗失败的HR+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌。
PALOMA-1研究是一个临床II期研究，比较来曲唑联合或不联合CDK4/6抑制剂药物Palbociclib在HR +/HER2-绝经后不适合手术的转移或局部复发乳腺癌患者一线治疗中的作用，研究纳入了165例患者，结果显示，与来曲唑单药相比，Palbociclib联合来曲唑治疗将PFS从10.2个月提高到20.2个月。其副作用也在可控范围内。
PALOMA-2研究类似于PALOMA-1研究，两者不同之处在于：PALOMA-2是一项双盲研究，被纳入的650例患者随机分组，接受帕泊昔布联合来曲唑和来曲唑联合安慰剂治疗，结果显示联合组PFS从9个月提高到14个月。
PALOMA-3研究是一项全球性、随机双盲安慰剂对照临床研究，实验组为Palbociclib联合氟维司群，对照组为安慰剂联合氟维司群。该研究比较两干预组在HR+/HER2-内分泌耐药晚期乳腺癌患者中的疗效。由于Palbociclib+氟维司群组在延长PFS上效果显著，该研究被提前终止。最终的研究结果证实了Palbociclib+氟维司群的安全性和有效性，以及之前在PALOMA-1研究中发现的Palbociclib副作用。
Ribociclib
基于III期MONALEESA-2研究结果，Ribociclib于2017年3月获准用于绝经后妇女HR + / HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。在这项研究中，未接受治疗的HR + / HER2-晚期乳腺癌患者接受了来曲唑联合ribociclib或安慰剂。ribociclib联合来曲唑(ribociclib组)与安慰剂联合来曲唑(安慰剂组)相比，可显著改善患者的PFS[风险比(HR)=0.556，P=0.00000329]，安慰剂组的中位PFS期为14.7月。
MONALEESA-2研究是继PALOMA2后CDK4/6抑制剂在HR+HER－晚期绝经后乳腺癌治疗领域的又一扛鼎之作，颠覆了过去数十年间HR+HER－晚期绝经后乳腺癌单一内分泌治疗的陈旧模式，巩固了CDK4/6抑制剂联合AI治疗HR+HER－晚期绝经后乳腺癌患者中的一线治疗地位。
MONALEESA-3研究是将CDK4/6抑制剂ribociclib与氟维司群联合，用于新发或既往内分泌治疗＞12个月后复发而未治疗的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。该研究结果在2018 ASCO年会中公布。与安慰剂组（安慰剂+氟维司群）相比，治疗组（ribociclib联合氟维司群）PFS从12.8个月延长到20.5个月。
MONALEESA-3研究的成功，进一步奠定了Ribociclib在HR+晚期乳腺癌治疗中的地位，为绝经后HR+HER2-晚期乳腺癌患者提供了更多的治疗选择。此外，MONALEESA-3研究首次证实了CDK4/6抑制剂联合氟维司群于新发ABC及新辅助/辅助内分泌治疗>12mo复发的患者中的疗效及安全性，为其他CDK4/6抑制剂联合氟维司群作为一线或二线方案试验探索做铺垫。
Abemaciclib
Abemaciclib是第三个CDK4/6抑制剂，基于MONARCH-3研究的结果，2018年2月FDA批准Abemaciclib联合AI用于绝经后HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。
MONARCH-3为一项随机双盲Ⅲ期临床研究，纳入493例HR + / HER2-、未进行系统治疗的绝经后、晚期乳腺癌患者，患者随机分组，分别接受Abemaciclibi/安慰剂联合非甾体类芳香化酶抑制剂治疗。18个月随访后的中期结果显示，abemaciclib组没有达到中位PFS，安慰剂组中位PFS为14.7个月。存在可测量病灶的患者中，Abemaciclib组的客观缓解率为59%，安慰剂组为44%(P=0.004)。
MONARCH-2是一项III期研究，旨在对比Abemaciclib联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。入组患者为既往接受（新）辅助内分泌治疗结束12个月内进展，或一线内分泌治疗进展后未行化疗的转移性乳腺癌患者。
结果显示，共669例患者被随机分至Abemaciclib组（446例）和安慰剂组（223例）。在意向治疗（ITT）人群中，379例患者达主要研究终点，其中Abemaciclib组患者的中位PFS为16.4个月，安慰剂组的为9.3个月（P<0.0000001）。在有可测量病灶的患者中，Abemaciclib组的ORR为48.1%（3.5%达CR），安慰剂组的为21.3%（CR为0）。基于MONARCH-2研究的结果，Abemaciclib于2017年9月获得批准，与氟维司群联合用药，治疗内分泌治疗后进展的乳腺癌患者。
MONARCH-1是一项II期单臂研究，纳入了132名此前接受过一到两种化疗以及内分泌治疗方案并发生疾病进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，接受abemaciclib治疗直至疾病进展，以评估abemaciclib的安全性和有效性。对临床数据的最终分析表明（随访至少12个月），客观缓解率为19.7%，中位无进展生存期为6个月，中位总生存期为17.7个月。Abemaciclib在2015年10月被FDA授予突破性疗法认定。
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