PD-1/PD-L1抑制剂对转移性非透明细胞肾癌展露抗瘤活性
导读
转移性非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）由具有不同临床和分子特征的异质性疾病组成。超过25％的RCC患者具有非透明细胞组织学特征，任何RCC亚型都可以看到肉瘤样或横纹肌样分化，这种分化与不良预后相关。靶向药物虽然对nccRCC的生存有一定的改善，但是nccRCC的存活率仍然很差。
PD-1抑制剂已经在包括RCC在内的多种癌症中显示出不错的疗效，多个研究也已证实纳武利尤单抗可明显改善ccRCC患者的总生存期（OS），而且无论PD-L1是否表达，ccRCC患者都可从纳武利尤单抗治疗中获益。
本项研究将评估PD-1/PD-L1抑制剂在nccRCC中的功效并描述了一部分患者的分子基因型和PD-L1表达状态，以探索可预测nccRCC对PD-1/ PD-L1抑制剂反应的生物标志物。
研究方法
研究共纳入43例病理学确定为转移性nccRCC患者或肿瘤标本中有> 20％的肉瘤样和/或横纹肌样分化的ccRCC患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗。主要终点为由RECIST1.1确定的客观缓解率（ORR），次要终点是治疗失败时间（TTF）和OS。
主要研究结果
ORR
所有组别的整体ORR为19%，疾病稳定的比例为33%（表1）。
不同组织学分型患者的ORR不同，肿瘤标本中有> 20％的肉瘤样和/或横纹肌样分化的ccRCC患者的ORR为43%，乳头状RCC为29%，仅有1例易位RCC患者达到客观缓解，没有嫌色细胞RCC和未分类RCC患者达到客观缓解。
不同既往治疗状态患者的ORR也不同，与既往治疗过的患者相比，初治患者的ORR更高（31％ vs. 13％）。
接受PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗患者的ORR为13％，其中乳头状RCC、肿瘤标本中有> 20％的肉瘤样和/或横纹肌样分化的ccRCC、易位RCC患者的ORR分别为18％、50％和33％。
表1.可观反应情况
TTF及OS
中位随访时间为11.4个月，在最后一次随访时，仍有19%的患者在持续治疗中。81%的患者经历过治疗失败，中位TTF为4个月，持续治疗患者的中位TTF为10.4个月（表2）。
表2. TTF情况
乳头状RCC、嫌色细胞RCC、肿瘤标本中有> 20％的肉瘤样和/或横纹肌样分化的ccRCC的中位TTF分别为4.8个月、4.3个月和4个月（表2，图1）。
图1. 不同组织学RCC患者的TTF情况
国际转移性肾细胞癌联合数据库联盟（IMDC）高危风险的患者的TTF长于中等和低风险患者，分别为6个月、4个月和1.9个月（表2，图2）。
图2. 不同IMDC风险RCC患者的TTF情况
接受PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗患者的TTF为4.6个月，其中乳头状RCC、嫌色细胞RCC、未分类RCC和肿瘤标本中有> 20％的肉瘤样和/或横纹肌样分化的ccRCC患者的TTF分别为4个月、6个月、2.8个月和2.5个月。
研究显示，患者的中位OS为12.9个月，6个月OS率为77%，12个月OS率为64%。
下一代测序技术分析
该研究在44.2%的患者测得基因组数据，发现了BAP1（n=5，23.3％）和SETD2（n=3，15.8％）的复发性突变。此外，4名患者（21.1%）发现DNA修复基因畸变，包括BRCA2（n=1）、ATM（n=1）、FANCA（n=1）、FANCG（n=1）和POLQ（n =1）。但是，通过基因测序分析，未发现特定的基因组改变与临床益处相关。
PD-L1表达分析
研究对8例患者进行PD-L1表达分析，肿瘤细胞上PD-L1表达阳性的3例患者中1例PR、2例SD。免疫细胞上PD-L1表达阳性的3例患者中2例SD、1例PD。发生疾病进展的患者未在肿瘤细胞上检测出PD-L1表达。
总之，这项多中心汇总分析显示，在一些nccRCC患者中观察到PD-1/PD-L1抑制剂的适度抗肿瘤活性，提供了对nccRCC和肉瘤样/横纹肌样RCC患者临床管理的深入了解，突出了PD-1/PD-L1抑制剂在患有不同RCC组织学的患者中的功效差异性。但是局限性还是有很多，比如这项研究是回顾性研究，患者群体存在异质性以及nccRCC组织学的频谱较广泛，未将不同的PD-1/ PD-L1抑制剂以及单药或组合患者分开评估，使用了TTF而不是无进展生存期作为研究终点。所以，PD-1 / PD-L1抑制剂在这种异质性群体中的功效还需要更大型的前瞻性临床试验进一步研究。
参考文献：
McKay RR, Bossé D, Xie W,et al. The Clinical Activity of PD-1/PD-L1 Inhibitors in Metastatic Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Cancer Immunol Res. 2018 Jul;6(7):758-765.
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