2018 CRPC | 秦叔逵教授：晚期肝细胞癌药物治疗现状与研究进展
导读
2018年6月22日，第一届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会暨第十四届全国癌症康复与姑息医学大会在江南水乡苏州拉开帷幕，本届大会的主题是“支持与姑息使癌症治疗更有效”。中国人民解放军第八一医院秦叔逵教授详细介绍了“晚期肝细胞癌药物治疗现状与研究进展”。
秦叔逵教授
原发性肝癌
原发性肝癌是全球常见的恶性肿瘤，我国原发性肝癌最常见类型为肝细胞癌（HCC），HCC被称为“癌中之王”，因多数患者具有基础肝病，早期诊断困难，仅15%的患者能进行手术治疗，且局部治疗后易复发，预后差。中国是肝癌大国，肝癌发病率和死亡率均超过了全球一半以上。肝癌发病率与死亡率之比高达0.95。
系统化疗
以奥沙利铂为基础的FOLFOX4方案相比于DOX，使HCC患者中位总生存期延长了2个多月。在中国，FOLFOX4方案成为晚期肝细胞癌的一线治疗可选方案。日本、韩国等专家共识和NCCN指南均把FOLFOX4方案列为肝癌治疗方案，肝癌的系统化疗在全球范围内获得认可。
分子靶向治疗
索拉非尼
2007年，索拉非尼开启晚期HCC靶向治疗新时代，SHARP和Oriental两项大型国际化研究显示，与对照组相比，索拉非尼能显著延长患者总生存期多达2个多月；
而2008-2012年期间的III期临床研究中，索拉非尼组患者的OS均有进一步明显提高，在非亚洲和亚洲人群中总生存期延长了3-5个月，这可能归因于临床实践经验的积累、合适的患者人群、对基础肝病管理的加强和综合治疗。
索拉非尼在180多个国家和地区上市，在中国，索拉非尼也成为中晚期肝癌的标准治疗方案。
靶向新药-仑伐替尼
仑伐替尼是一种靶向VEGF受体1/2/3、FGF受体1/2/3/4、RET、KIT等多个靶点的口服多激酶抑制剂。
III期临床研究（REFLECT）比较了仑伐替尼和索拉非尼一线治疗不可切除肝癌的疗效和安全性，仑伐替尼组疗效不劣于索拉非尼，与索拉非尼相比，仑伐替尼使患者的OS延长了1.3个月，但没有显著差异，而仑伐替尼组的TTP、PFS、ORR明显改善。
而安全性方面，仑伐替尼带来的不良反应稍高，但临床上可控，最常见不良反应为高血压。
令人振奋的是，中国患者群亚组分析显示，仑伐替尼在中国患者中的疗效更为显著。仑伐替尼组的mOS显著延长4.8个月（15.0个月 vs. 10.2个月，HR 0.73，P=0.02620）；mPFS、mTTP、ORR均有明显改善。
研究结果显示，仑伐替尼疗效不劣于索拉非尼，且在亚洲人群中显示更好疗效，明显改善患者OS。仑伐替尼将是不可切除肝癌患者的潜在治疗方案。在日本，仑伐替尼已获批用于肝癌的一线治疗。仑伐替尼已进入CFDA快速审批通道。
靶向新药-瑞戈非尼
III期临床研究（RESORCE）比较了瑞戈非尼和安慰剂用于肝癌二线治疗的疗效和安全性。中国大陆及台湾地区共32家中心参加了RESORCE研究，共入组156例HCC患者。
瑞戈非尼组达到预期主要和次要终点，瑞戈非尼显著延长索拉非尼治疗进展后HCC患者的OS（10.6个月 vs. 7.8个月），使患者死亡率下降了37%。安全性可控和耐受性良好。
瑞戈非尼已于2017年12月在中国上市。另外，NCCN指南也推荐瑞戈非尼用于肝癌患者的二线治疗。
靶向新药-阿帕替尼
阿帕替尼也是一种多靶点、小分子药物，已在中国上市，该药已获批用于胃癌患者二线及以上治疗。阿帕替尼二线治疗晚期肝癌的III期临床研究正在进行中，结果令人期待。
精准治疗
针对MET的靶向药物研究
Tivantinib
研究发现HGF/c-MET信号通路可能在肝癌发生发展中发挥重要作用。Tivantinib是一种靶向c-MET基因的小分子抑制剂，前期临床研究显示，Tivantinib可能会使c-MET高表达患者获益。在随后开展的III期临床研究中，入组368例c-MET高表达患者，但是结果却不尽人意，Tivantinib和安慰剂组患者的OS无明显差异，甚至低于安慰剂组，未达到研究预设终点。
这项持续了4年的HCC“精准医疗”试验最终折戟沉沙。目前为止，在肝癌中仍未找到有效驱动基因靶点。
卡博替尼
卡博替尼是一种酪氨酸激酶小分子抑制剂，可靶向MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT位点。今年ASCO大会上，III期临床研究（CELESTIALI）的第二次中期分析显示，卡博替尼二线治疗HCC表现较好疗效，与安慰剂组相比，卡博替尼组患者的mOS、mPFS和ORR均有显著改善，且安全性可控。
两个c-MET抑制剂的临床研究结果相反，目前分析认为，Tivantinib是单纯c-MET抑制剂，而卡博替尼还可靶向VEGFR1/2/3（抗血管生成），这与索拉非尼和瑞戈非尼类似，此外，该临床研究的设计、执行和管理都吸取了经验教训，这些可能是卡博替尼临床研究获得成功的原因所在。
针对“血清肿瘤标志物”的靶向治疗
雷莫芦单抗是一种VEGFR2单克隆抗体。REACH临床研究中发现，在AFP血清水平较高患者中，雷莫芦单抗似乎有较好疗效。随后进行了REACH-2临床试验，比较了雷莫芦单抗和安慰剂用于索拉非尼不耐受或使用后疾病进展且AFP水平较高（≥400ng/ml）的HCC患者二线治疗的有效性和安全性，该研究也在今年ASCO大会上进行了汇报。
该研究结果达到了OS主要研究终点和PFS次要研究终点，与安慰剂组相比，雷莫芦单抗有明显生存获益。
免疫治疗
Nivolumab
美国FDA基于CheckMate-040研究结果于2017年5月24日授予Nivolumab优先审批资格；9月23日，FDA正式批准Nivolumab用于肝细胞癌的二线治疗。
CheckMate459是一项Nivolumab对比索拉非尼一线治疗晚期HCC患者的随机、多中心III期临床研究，目前正在进行。
同样，第三代PD-1单抗BGB-A317比较索拉非尼一线治疗晚期HCC的III期临床研究目前也正在进行。
Pembrolizumab
KEYNOTE-224临床研究评估了Pembrolizumab用于既往接受索拉非尼治疗晚期肝癌患者的有效性和安全性，也在今年ASCO大会进行了报道，结果显示，ORR为16.3%，疾病控制率为61.5%，mPFS为4.8个月，mOS尚未达到。结果表明，Pembrolizumab也可有效用于晚期HCC的二线治疗。
免疫治疗已进入2.0时代，其特点是精确、联合和多样化，第一需要biomarker来筛选患者或预测疗效等，二是需要联合治疗，三是采取不同途径和方法（如细胞表面的多个checkpoint也可作为潜在靶点）。
新型免疫制剂
溶瘤病毒
溶瘤病毒已发展到第三代，具有对肿瘤细胞杀伤效率高、毒性低等特点。T-Vec已经上市，体外用于黑色素瘤。
CAR-T细胞治疗
2017年美国FDA批准了两款CAR-T19，这是肿瘤免疫治疗的一个里程碑，标志着CAR-T时代的正式开始。CAR-T在血液恶性肿瘤中表现很好，但能否对抗实体瘤还充满不确定性。
总结和展望
总体上，晚期肝癌系统治疗包括四大方面，分别是基础肝病管理、分子靶向治疗、系统化疗、新型免疫治疗。更重要的是，将这四种治疗策略合理有效地组合，在肝癌治疗中，提倡多学科合作、多种治疗药物、多种治疗方案有计划合理的进行综合治疗。