基因遇上AI，这家公司如何用人工智能助力肿瘤早筛？

也许是缘分，从学生时期到工作、再到创业，张新军从来没有离开过生物信息领域。

哈尔滨工业大学（哈工大）是国内最早设立生物信息专业的高等院校，这是张新军梦想的发源地，从本科开始他就在这里生物信息学知识。后来他创业的团队也几乎来自这里，成员大部分是自己同校的师兄或者同学。

“大家背景比较相似，也比较了解。”他这样告诉动脉网。

2009年硕士毕业后，张新军又远赴美国求学。这次他来到的是美国印第安纳大学，研究课题是用机器学习算法去预测可能导致疾病的基因突变。用在肿瘤基因组的海量数据分析上，可以用来识别相关的驱动突变。这是现在Deep Diagnos算法模型的雏形。

2015年博士毕业后，张新军进入了全球最领先的医疗器械公司之一——赛默飞世尔。这家公司测序仪的市场覆盖率仅次于Illumina。他倒是进入的就是临床科学部门，负责测序仪上的软件设计。

“我当时的工作就是设计软件来分析患者血液中的游离DNA，检测出患者是否携带一些特定的突变，是否能够寻找到合适的靶向药物。”他回忆道。简而言之，就是伴随诊断的数据分析处理。

技术的追随者

2014年开始，二代测序技术使得基因测序行业得到了极大的发展，液体活检技术也在不断的成熟，许多公司开始将这项技术用于肿瘤的检测、辅助制定治疗方案、甚至早期筛查。

“通过液体活检技术，可以从血液里面检测到非常微量的循环肿瘤DNA。但仅仅检测DNA突变是做不到癌症早筛的。”DeepDiagnos CSO胡杨博士表示。

胡杨是他在哈工大的校友，目前在哈佛大学从事博士后研究工作。胡杨在神经/免疫疾病和人类复杂疾病功能注释及其相关研究领域共发表SCI 论文21 篇（其中第一作者或通讯作者论文15 篇），累计影响因子75。

胡杨与张新军是我多年好友和同学，也是DeepDiagnos最早的成员。“2017年最开始有创业想法时，我就和胡杨讨论过，之后决定一起创建团队”张新军回忆道。另外一位合伙人程亮同样是哈工大的校友，2016 年 9 月被破格评为哈尔滨医科大学生物信息学院副教授，2017 年被选为中国计算机学会生物信息学专业组委员。

胡杨认为，要实现癌症早筛，必须要解决两个问题：一个是判断检测到的突变是否意味着癌症已经发生；另一个则是判断癌症发生的部位在哪里。液体活检提供了无创检测的先决条件，即数据产生的环节，但后续对数据的分析则需要依靠强有力的机器学习、深度学习的介入。

“癌症最复杂的问题之一是如何识别驱动型突变，也就是直接导致癌症发生的突变。依靠我们自主研发的AI算法，我们可以准确识别驱动突变，分析癌症是否已经发生，甚至找到发生病变的位置。”张新军补充说道，“这样才算完成了整个筛查的过程。”

2017年，DeepDiagnos团队组建完成，正式开始了创业征程。Deep Diagnos的团队成员均来自于哈佛医学院、斯坦福大学，以及赛默飞世尔、阿斯利康等著名跨国企业。

国内国外团队算起来差不多10个人，坦白说，目前公司团队并不大，国外团队主要负责技术研发、诊断模型设计，国内负责收样和政府对接工作。

麻雀虽小五脏俱全。

高效筛选肿瘤标志物，用AI算法的力量挑战肿瘤早筛

目前肿瘤早期筛查主要有两个技术流派，一个是以Grail等公司为代表的甲基化测序路线；另一个则是以John Hopkins大学的CancerSeek为代表的基因突变结合蛋白标志物的路线。

两个技术流派代表了不同的方向。甲基化路线是通过提取游离肿瘤DNA并进行甲基化测序，分析甲基化模式来判断肿瘤的部位。甲基化的特点在于能够很好的判断肿瘤的组织来源。

大家比较熟知的是甲基化在肝癌诊断中的应用，而对于其他癌症，甲基化诊断的研究并不多。而且对于甲基化用于早期癌症诊断的准确性，还没有非常有说服力的研究数据。

DeepDiagnos采用的则是与CancerSeek类似的技术，这种技术的特点是操作流程相对简单，算法模型的稳定性高，而且费用低。只需要检测固定的一些突变位点和常规血清标志物，就可以实现准确的肿瘤筛查和并判断组织来源。

deepDiagnos工作流程图

张新军向动脉网介绍说：“2018年4月Grail披露了一批研究数据，从中看来CancerSeek模型的预测效果并不亚于全基因组甲基化数据。而且由于Grail使用的是全基因组甲基化数据，成本至少是CancerSeek的十倍以上。但是CancerSeek也绝非完美，它目前对于I期肿瘤的诊断效果不好，但对于早筛来说一个非常不错的开始。”

和CancerSeek最大的区别是，DeepDiagnos采用他们自己的AI算法来精准筛选驱动突变，而CancerSeek是靠“经验主义”选取常见的驱动突变。AI算法的明显优势在于：如果某种癌症的相关研究较少，仅靠经验可能无法获得足够的突变位点，势必会影响模型的准确性。而依靠传统的研究方法去探索新的驱动突变，是一个非常艰难且漫长的过程。

DeepDiagnos自主研发的驱动突变筛选算法，可以快速的分析完一个患者的全基因组数据，并准确的找出其中的驱动突变。

由于肿瘤患者的基因组差异性高，两个患者携带同一组驱动突变的概率非常低，因此学术界熟知的那些驱动突变无法覆盖所有的患者。只有依靠强大的AI算法才可以确保不漏掉任何一个有意义的突变位点。

利用自主研发的算法，实现高精度的全基因组筛查，发现癌症相关的驱动基因突变

AI算法的优势更体现在处理人种差异上。例如对于非小细胞肺癌，东亚患者的EGFR突变率显著高于欧美患者人群。

因此可以预见，如果只参考常见的驱动突变，可能会漏掉一些亚洲人群的特例。但是对于AI算法来说，就不存在这个问题。

胡杨介绍，他们的算法模型主要分为两个部分。第一部是肿瘤的判断，他们首先通过算法挑选出了一系列的突变基因列表，通过这些突变来判断肿瘤发生的可能性。第二部分则是按照不同疾病分别来构建模型，将检测到的数据放到模型里进行打分，然后将结果按得分的高低顺序排列，分数最高的发生的可能性更高。

“这其实是一个量化的过程。”他这样解释。

数据获取是最大困难

在过去一年里，团队主要集中精力在攻克肺癌早筛。“这种癌症发病率高，但是早期患者的预后很好，治疗方案发展也比较快，所以早诊比较有意义。”胡杨表示。

但算法模型的开发也并非易事，最大的困难就是高质量数据的获取。机器学习模型构建好后，需要大量临床数据用来训练和测试，样本量越多，所得出的结果也就越准确。

“随着收集的数据越来越多，模型的性能会越来越好，算法部分将是一个持续迭代的过程。”他表示，但收集高质量的数据这个过程本身就是困难的。

通过多年的数据积累，他们拥有了1000多例肿瘤基因组数据，覆盖多种常见的癌症

他们最先获取到了部分半公开的数据。但明显这些数据是不够的，数据量级和多样性并不够。与哈医大三院接触多次后，他们终于与医院达成协议，将临床科研数据用于模型训练。

“一开始一种癌症可能只需要几百例样本，但随着产品向市场推进，需要的样本量会越来越多。”张新军向动脉网解释。体外诊断产品推向市场分为三个阶段，第一阶段叫做前瞻性研究，可能只需要几百例样本来验证原理；第二阶段则是多中心独立试验，需要的样本量是上千例；这些试验都是为了保证产品的可靠性，并为以后的上市审批做准备。

此外，DeepDiagnos还与另外两家肿瘤医院也达成并签署了合作协议，通过这些医院收集样本进行前期的科研合作。

他向动脉网透露，目前肺癌早筛的panel已经开发完成，其中包含了多种肺癌相关的突变基因和蛋白标志物。在此基础上，他们完成了一套算法模型开发，能够分析计算受检者是否已经发生了癌症，并能够量化癌症发生的部位和阶段。

“这个模型后续还可以扩展到泛癌症。”他补充道。据了解，团队目前已经开始了结直肠癌诊断模型的研发工作。

产品目标：降价，进入医保体系

与专注于液态活检的公司不同，DeepDiagnos给自己的定位是肿瘤I、II期的泛癌症检测。他们希望通过精准的预测，让患者在肿瘤发生的早期阶段就能够有所意识、有所行动。

这也使得其产品拥有了多样的产品形态。一方面，产品能够像体检项目一样，承担健康监测的职能。例如与保险公司合作，为高危人群提供每1到3年一次的筛查服务；另一方面，它也能够像其他的体外诊断产品一样，成为临床肿瘤辅助诊断的工具。

“和保险结合肯定是要走的一条路。中国有几亿人口的烟民，其中肺癌的高危人群也可能达到一亿。这对早筛来说是一个非常大的市场。”胡杨表示，“另外还有一些家族遗传的突变基因携带者，所以体检市场是非常可观的。”

“我们最终的愿望还是希望产品能够进入医保体系。这也是大多数体外诊断(IVD)公司的愿望。”他补充道。

尽管相比MRI和PET-Scan检测，基于液体活检的早筛成本已经大幅降低，但这个成本离产品的大规模市场普及还有一定距离。

美国的医疗与商业保险结合非常密切，他们可以通过与保险公司合作，帮助保险公司去筛选一批高危的人群，为他们提供规律性的筛查，来减少未来的医疗费用开销。

对高危患者来讲，保险公司的介入则能够鼓励更积极的筛查，降低患病风险的同时也为患者减少潜在的医疗费用支出。

“这对保险公司和用户来说都好事，就好比美国牙医保险都会提供每年两次免费的洗牙，来降低未来患上严重口腔疾病的概率，为保险公司省钱。”张新军表示。

“一开始可能会有些高端用户，通过自己付费的方式进行检测。但如果能够进入医保体系并随着用户人群的扩大，成本平摊效果越来越显著，相信价格会变得十分亲民，用户群体将扩大很多。”他认为，如果最终给到用户的客单价能够控制在3000元人民币内，将会有很大一部分高危人群会在每1-2年内进行一次检测，每年受检人群估计在五千万到一亿人次左右。

在进入医保之前，他们会以临床实验室自建项目的方式进行销售。接下来，肺癌的早筛产品将进入前瞻性临床研究，并为临床医疗器械资质申报做好准备。

下一步，人才和科研

目前公司正在准备肺癌早筛产品的临床试验工作，并在申请政府资金和政府项目。结直肠癌的产品模型也在研发过程中，后续产品也将紧跟肺癌产品进入市场。

接下来，人才扩展将是重心之一。“现在基本上把周围的师兄师弟都骚扰了一边。”张新军调侃道，“这些人基本上都在哈佛、斯坦福等顶级院校从事科研工作，是目前公司需要的人才。”

另外一方面则是与国内外科研院校的对接，他们希望寻找到更多的美国和中国的科研院校进行合作，对更多的早筛产品进行进一步的开发和验证，也为后续的临床试验奠定基础。

据悉，公司已经完成了数百万人民币的种子轮融资，资金主要用于项目启动和技术研发，目前有融资需求。

文|周梦亚

微信|rencontre_my

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