他癌症化疗无效却被一个细胞治愈！《Nature》新发现或颠覆免疫疗法
近日，癌症免疫疗法大牛、CAR-T疗法先驱Carl June教授领导的团队在顶级学术期刊《Nature》上在线发表了一位癌症患者的CAR-T治疗经过，这例特殊病例引出的意外发现，将可能颠覆CAR-T疗法的思路，极大地造福患者。
作者：画画的手术刀
《Nature》杂志封面（图片来源：www.nature.com）
一切要从2013年说起。
2013年，对于癌症患者Charles来说是举足轻重的一年。这一年，78岁高龄的他终于抗癌成功，截止2018年5月，已经度过了5年的无癌生存期。
然而治疗的过程却并不是一帆风顺。一开始，Charles对治疗反应不佳，被诊断为复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病，这种疾病的患者，要么化疗无效，要么肿瘤消失后很快又出现复发，或是复发后化疗无效、多次复发。对于Charles来说，有效的治疗方案极为有限。
恰逢此时宾夕法尼亚大学艾布拉森癌症中心正在进行一项关于CAR-T疗法的临床试验，该试验由癌症免疫疗法大牛、CAR-T疗法先驱Carl June教授和Joseph Melenhorst助理教授共同领导，Charles正好符合入组条件，便参加了试验。
Carl June教授（图片来源：Penn Medicine）
然而之后发生的事却出乎所有人的意料。
两次CAR-T注射：毫无起色的治疗
Charles所加入的CAR-T疗法是免疫疗法的一种，是将经过改造、能够特异性识别并消灭癌症的T免疫细胞（即CAR-T细胞）输入患者体内，利用CAR-T细胞清除癌症的治疗方法。
人体内原本就含有T免疫细胞，这种细胞具有杀死癌细胞的能力。
那为何人们还是会患上癌症呢？因为癌细胞非常狡猾，它原本就是由正常细胞癌变而来，与正常细胞有诸多相似之处，为了躲避T细胞的追杀，常常伪装成正常细胞。
但是再狡猾的狐狸也会露出马脚。随着科技的发展，人们发现癌细胞表面有一些正常细胞没有的蛋白。如果对T细胞进行改造，让它们能够识别癌细胞表面特有的蛋白，继而对癌细胞发动攻击，不就能消灭癌症了么？这就是CAR-T疗法最初的构想。后来经过科学家的努力，终于研制成功。
Charles所接受的，便是这样一种疗法。
通常情况下，接受治疗的患者需要输入5000万~5亿个CAR-T细胞，再由这些细胞在体内增殖后进一步发挥消灭肿瘤的作用。但与此同时，由于大量T细胞同时被激活，大量细胞因子同一时段释放，会产生一种叫做“细胞因子释放综合征”的严重副作用，它是CAR-T起效的标志，但同时，严重时也可能致命。
为了尽量减低副作用的强度，CAR-T细胞会分3次、剂量递增输入患者体内，并在产生症状时使用白介素6（IL-6）受体拮抗剂来减轻症状。
第一次治疗后，Charles出现了细胞因子释放综合征，但在使用白介素6受体拮抗剂后副作用症状便消失了——这代表CAR-T疗法一开始可能产生了作用，但随后疗效消失。不过疗效是在使用拮抗剂后消失的，失效可能与拮抗剂有关，并不能就此判断CAR-T治疗无效。
所以，70天后，Charles如期接受了第二次治疗。治疗后，Charles再次产生了细胞因子释放综合征，但是，这一次，在没有使用拮抗剂的情况下，副作用竟然自己消失了！！转眼距离第二次治疗已经1个月，Charles的骨髓中充满了肿瘤细胞，CT也显示没有明显改善。Charles的第二次治疗，很可能跟第一次一样并没有效果！！
怎么会这样？
原来，CAR-T疗法并不能对所有患者起效，这是因为CAR-T细胞可能在患者体内无法增殖，或者癌细胞有可能产生突变。而几乎所有取得疗效的患者，都会在一个月内观察到疗效。
这样看来，Charles的CAR-T治疗很可能失败了。
然而，转机却发生在第二次治疗后第51天。
第二次治疗后的第51天：姗姗来迟的疗效
就在大家认为Charles的治疗可能以失败告终时，第二次治疗后第51天，Charles竟然又出现了细胞因子释放综合征！与上两次不同的是，这一次，细胞因子释放综合征不但没有消失，而且来得强烈且迅猛！这意味着CAR-T细胞开始活跃，抗癌效果或许开始出现。随后的CT影像结果证实了这一猜测：Charles体内的肿瘤开始变小。
接受治疗后，患者肿瘤大小的变化（来源：Nature研究论文）
之后的治疗一路凯歌：6个月后，Charles体内已经检测不到任何癌细胞；而结束治疗至今，Charles已经至少无癌生存5年。
为何Charles会在治疗51天后才起效呢？
为了解开谜题，June教授的团队展开了进一步研究。
意外：一个细胞消灭了癌症
为了找到答案，June教授的团队追溯了Charles体内CAR-T细胞的来源。而这一分析，却得到了令人震惊的结果：消灭癌症的CAR-T细胞中，有94%都由同一个CAR-T细胞增殖而来！！也就是说，几乎是这一个细胞，以一当亿，治愈了Charles体内的癌症！！
接受治疗两个月后，患者体内几乎只剩下一种CAR-T细胞（红色）（来源：Nature研究论文）
是什么让这个细胞仿佛开了外挂一般？
对这个CAR-T细胞的进一步分析得知，它与其它细胞最大的不同在于，在这个细胞中，一个名为TET2的基因意外被破坏。
TET2原本是个抑癌基因，主要功能是控制血细胞生成，避免其过度增殖。它的破坏使这个CAR-T细胞获得了巨大的增殖潜力，因此它能在Charles体内增殖29代，最终达到足够数量，一举灭掉癌症。这也解释了为什么Charles的起效时间比别人长得多——由一个细胞增殖到足够数量，需要的时间可比很多个细胞共同增殖长得多了。
等等，为什么非得是这一个细胞呢？其他细胞不能来帮帮忙吗？
其实它们也想，但是可能爱莫能助。还记不记得，在这个CAR-T细胞异军突起之前，Charles是不是几乎一点疗效都没有？其他CAR-T细胞，很可能根本解决不了Charles体内的癌症。
原来，TET2基因的破坏，不但释放了CAR-T细胞的增殖潜力，而且增强了它的抗肿瘤功能。
研究人员发现，TET2基因破坏的CAR-T细胞，能够维持在一种名为中央记忆的状态，这种状态下的T细胞能更准确地定位肿瘤细胞。并且，这种CAR-T细胞当中颗粒酶B、穿孔素等抗肿瘤相关物质也表达增强。同时，它的治疗效果也更持久——Charles的最后检测时间为治疗4.2年之后，那时，他的外周血中依然存在这种CAR-T细胞。
除了这两点，这个CAR-T细胞释放的细胞因子也更少——这代表着，TET2基因破坏的CAR-T细胞虽然治病能力高出其他CAR-T细胞一大截，但是所引起的副作用却更小！
相比于正常CAR-T细胞， TET2被破坏后，CAR-T细胞增殖能力增加，且处在中央记忆状态（来源：Nature News）
可能颠覆CAR-T的发现
CAR-T治疗最常见的限制因素有两个：CAR-T细胞的增殖程度及持久性。而TET2基因破坏CAR-T细胞的意外发现，将这两个问题同时完美解决。与此同时，CAR-T治疗所需的最低剂量，从上亿个细胞骤减至一个。要知道，CAR-T细胞的制备，是从患者体内提取普通T细胞，然后在实验室中进行基因改造，继而回输至患者体内进行治疗。在TET2基因破坏CAR-T细胞发现前，科研人员需要从患者体内提取上亿个T细胞，然后逐一进行改造，这其中耗费的时间、人力和物资是巨大的。
这也是CAR-T疗法耗时且费用昂贵的原因之一。如果今后仅需几个细胞便可完成治疗，那么不但制备时间能够大大缩短，而且随着制备成本的大幅降低，治疗费用也有望同步削减。这对患者来说无疑是巨大的福音。
并且，TET2基因破坏CAR-T细胞对癌症的杀伤力更强，副作用更小，对患者来说，不但能够得到更加高效的治疗，同时也更加安全。
所以科学家们激动地将这项发现称为“一系列小概率事件”带来的奇迹。
不过激动的同时，也不能忘记进一步研究：毕竟这项发现目前只是个案，虽然已经得到体外实验验证，但严谨起见，还需要更多患者案例来确认。
另外，一些科学家也对TET2基因表示了担忧：它毕竟是抑癌基因，去除它，会不会增加罹患其他癌症的风险？关于这一点，同样需要更多患者案例来进一步确定。不过，目前对于Charles的随访显示，截止2018年5月，他原本的肿瘤没有复发，而且也没有任何新发肿瘤的迹象。并且通常情况下，癌症是多个基因共同突变的结果，单一突变也很少导致癌症。
伟大的发现往往诞生于偶然。正如青霉素的发现来自于不经意间的一次细菌培养污染，却在日后挽救了无数人的生命。而抓住这份意外，并将其转化为实实在在的成果，却离不开数十年如一日的积累与沉淀。
在无数科研工作者夜以继日地不懈努力下，癌症已经从发病不久便会死亡的急症逐渐转变为可以长期带瘤生存的慢性病，现在，一种又一种癌症可以被治愈，癌症，正在一步又一步被攻克。
治愈癌症，不再是难以实现的梦想，而实现的那一天，相信也并不会非常遥远。
（文中患者姓名为化名）