【ASCO第壹现场】血液肿瘤 | Venetoclax联合治疗CLL研究进展
当地时间6月3日上午，在“血液恶性肿瘤-淋巴瘤和慢性淋巴细胞型白血病（Hematologic Malignancies - Lymphoma and Chronic Lymphocytic Leukemia）”专场，来自美国MD安德森癌症中心和英国圣詹姆斯大学医院的研究者各报告了一项应用Venetoclax联合治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的临床研究（摘要号7502和7508）。
中国医学论坛报特邀北京大学肿瘤医院朱军教授、涂梅峰主任回顾CLL临床研究历程，并针对这两项研究进行点评。
专
CLL药物治疗进展
慢性淋巴细胞白血病（CLL）的预后分层和治疗近年来有了很大进展。治疗模式已从皮质激素、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等单药化疗演变为氟达拉滨、环磷酰胺或苯达莫司汀联合CD20单抗（FCR/FR/BR）的化学免疫治疗，近年来又积极探讨新的CD20单抗（GA101、ofatumumab）及Bruton’s酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、PI3K抑制剂、BCL2抑制剂等小分子药物和CAR-T等生物靶向治疗的疗效。
化学免疫治疗的总有效率为90%~95%，其中临床缓解（CR）率为41%~70%。但许多年龄较大的患者不能耐受，非IGHV突变、伴del（17p）/TP53突变或氟达拉滨耐药者的疗效也较差。与苯达莫司汀联合CD20单抗（BR）相比，FCR尽管提高了CR率、微小残留病变（MRD）转阴率和无进展生存（PFS），但骨髓抑制较重，并未提高总生存（OS）。
Ibrutinib（Ibr）是口服的BTK抑制剂，是欧美国家批准治疗CLL[包括del（17p）/TP53突变]的首个BTK抑制剂，可阻断B细胞的BCR信号传导通路，对包括非IGHV突变、伴del（17p）/TP53突变等在内的不良预后CLL有良效。毒性低，患者耐受性好，仅3%初治和15%难治或复发CLL治疗后发生3~4级骨髓抑制毒性。相比苯丁酸氮芥，显著提高了老年CLL患者的OS。
并非所有的CLL患者都需要治疗，仅当患者出现治疗指征时，才需要开始治疗。对于具有治疗指征的患者，需要结合p53缺失及突变的检测结果，同时评估患者对化疗的风险（疾病累积评分，CIRS）来制定治疗方案。
Venetoclax 研究背景
2018年中国慢性淋巴细胞白血病指南推荐如下：对于无del（17p）/TP53 基因突变CLL 患者，年轻身体状态良好、年龄＜65岁的，建议FCR；年龄≥65 岁的，推荐BR作为首选方案。IGHV基因无突变的患者可以考虑伊布替尼；针对年纪大、一般情况不好的患者，可以选择苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗治疗，或伊布替尼单药。对于伴del（17p）/TP53 基因突变的CLL患者，推荐其参与临床试验、或应用伊布替尼、大剂量甲泼尼龙（HDMP）±RTX等治疗。对于R/R CLL患者，目前所有治疗方案疗效不佳，建议参加临床试验。一些新药如Venetoclax（ABT-199）的出现可能会给这些患者的治疗带来希望。
Venetoclax（Ven）是口服的BCL2抑制剂，I期临床试验发现治疗难治或复发和高危CLL的总有效率为79%（CR率为20%），在伴del（17p）/TP53突变和氟达拉滨耐药的CLL总有效率也分别为82%和89%，主要的3~4级毒性为粒细胞缺乏症（41%）。治疗CLL极具前景。早先研究又发现，Ibr与Ven有协同抗肿瘤活性。Ibr还可降低Ven引发的肿瘤溶解（TLS）风险。
今年ASCO年会的口头报告有两个国际多中心Ⅱ和Ⅲ期临床试验，均为Ven联合治疗CLL的临床研究。
CAPTIVATE研究：Ibr+Ven一线治疗CLL疗效显著且不增加毒性
Wierda等报道（摘要号7502）的CAPTIVATE研究应用Ibr联合Ven一线治疗CLL（注册号NCT02910583），旨在评价Ibr联合Ven（I+V）治疗后MRD转阴的CLL能否中止治疗。入选患者为年龄＜70岁的按IWCLL标准诊断的初治活动期CLL/SLL。患者先给予Ibr 420 mg 1次/d口服治疗，每疗程28天，共3疗程；再开始给予每日1次剂量渐增的Ven口服治疗（最大剂量400 mg/d）。6疗程I+V治疗后再评价患者的外周血MRD,以MRD＜0.01%为阴性。12疗程后评价骨髓反应和骨髓MRD，按MRD状况随机分为治疗干预组和不干预组。
目前已入组163例患者，中位年龄为58岁；其中del（17p）占14%，del（11p）占15%，淋巴结最长径≥5 cm的占33%。完成6疗程以上I+V联合治疗的前14例患者主要观察其治疗毒性；Ibr中位治疗时间9.9个月，Ven为7.2个月。未发现剂量限制毒性。14例患者均有效[5例早期骨髓评价疗效的患者中有1例达CR，其余13例为病理缓解（PR）]，11例外周血MRD监测发现9例患者的外周血MRD转阴。97例患者已完成3疗程Ibr前期治疗和至少1疗程的Ven联合治疗。
不良事件（AE）发生率≥20%，主要为腹泻（39%）、疲乏（23%）、恶心（23%）和关节痛（21%）；3级以上AE发生率≥3%，主要为粒细胞缺乏（10%）、高血压（3%）和血小板减少（3%）。未发生临床型肿瘤溶解综合征（TLS）。163例患者仅1例发生实验室型TLS。30例基线Ldi≥5 cm的患者经Ibr前期治疗后19例的Ldi降至5 cm以下。22例高TLS风险的患者中17例（77%）的TLS风险降至中或低危级。Ibr治疗后高风险TLS率由23%降至3%。
认为CAPTIVATE研究的早期数据显示联合I+V一线治疗CLL疗效显著，外周血MRD转阴率可达82%，而治疗毒性与Ibr或Ven单药治疗无差别。提示不同作用机制的Ibr和Ven联合既不增加毒性，还可降低肿瘤溶解风险，也可能显著提高包括不良预后患者在内初治CLL的整体疗效。
MURANO研究：Ven联合利妥昔单抗（VenR）疗效明显优于BR方案，目前已是难治或复发CLL的一类推荐方案
Hillmen等（Abstract 7508）报道的Ⅲ期MURANO研究（注册号NCT02005471）应用Ven联合利妥昔单抗（VenR）治疗难治或复发CLL。该研究以动态监测MRD为目标。已发现化学免疫治疗CLL的疗效与能否取得MRD转阴相关，而靶向药物治疗难治或复发CLL的疗效是否与MRD转阴有关还不太清楚，因为这类患者MRD阴转率较低。
MURANO研究显示，与BR方案相比，VenR方案治疗难治或复发CLL的PFS更优（HR0.17），外周血和骨髓MRD转阴更好。患者随机分两组，1组为6个月VenR方案和≤1.5年Ven单药治疗，另1组为6个月 BR方案治疗。连续收集外周血样本，联合治疗结束（EOCT，治疗第9月）或达最佳治疗反应时收集骨髓样本。采用ASO-PCR或FC监测MRD,MRD＜10^(-4)为阴性。
结果发现，在有配对样本的患者中，与BR组相比，VerR组的骨髓和外周血MRD转阴一致性更高，分别为3/10（30%）和45/50（90%）。为此作者关注了外周血MRD与疗效的关系，发现VenR组MRD转阴率要明显高于BR组（分别为84%和23%）；VenR组获得MRD转阴与患者是否具有del（17p）、非IGVH突变和 TP53突变等不良预后因素无关。VenR组中121/194例（62%）患者的MRD在联合治疗结束时为阴性，中位随访13.8月（5.6~23.0月）时，其中100例（83%）患者MRD仍为阴性，2例进展为PD，2例死于无关疾病，2例进展为Richter氏综合征，15例（12%）MRD转阳[1例MRD≥10^(-2)且为PD，14例MRD为10^(-4)~<10^(-2)且其中2例为PD，1例死亡，11例仍为疾病无进展生存]。
认为VenR治疗的难治或复发CLL获得外周血和骨髓MRD转阴具有高度一致性，外周血MRD的状况与临床疗效显著相关。VenR可使患者早期获得深而持久的高外周血MRD转阴率，且与患者是否存在不良预后因素无关，明显优于BR方案。MRD重现仅见于少数患者，可能并不一定导致临床疾病进展。提示VenR的疗效明显优于BR方案，目前已是难治或复发CLL的一类推荐方案。
专家简介
朱军 教授
主任医师 博士生导师
北京大学肿瘤医院党委书记、大内科主任、淋巴瘤科主任
中国抗癌协会CSCO专业委员会执委会委员
专业从事淋巴瘤诊断与治疗、自体干细胞移植
涂梅峰 主任医师
北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科主任医师
医学博士
2013年1月至2014年2月赴美国MD. Anderson肿瘤中心学习
专业方向为淋巴瘤的诊治
作者 | 涂梅峰 朱军（北京大学肿瘤医院）
编辑 | 贾春实 丁雨竹（中国医学论坛报）
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