突破！科学家破获DNA修复机制，新方法有望根除癌细胞

通常称为BRCA的蛋白质是BReast CAncer易感基因的缩写 - 在细胞DNA修复中起关键作用，但是当突变时，它们会导致遗传错误复制，促进癌症发展。 如果BRCA修复系统在癌细胞中被禁用，细胞就会转向备用修复机制并适应替代修复途径，这也是逃避靶向药物治疗的生存模式。

现在，天普大学路易斯卡茨医学院（LKSOM）的科学家们进行的一项新研究表明，使用两种靶向疗法可以同时消除至少两种备用修复机制。该策略有效地缩小了可用的二级修复途径的数量，有助于确保消灭癌细胞。

6月12日在Cell Reports上发表的一篇论文中描述的这种新方法被称为双合成致死性，这是所谓的，因为癌细胞死亡是由两种不同靶向DNA修复途径的药物同时诱导的。“癌细胞有多种保护自己免于死亡的方式，”高级研究员Tomasz Skorski博士说，LKSOM癌症研究和分子生物学研究所的微生物学和免疫学教授兼副教授Tomasz Skorski说。

携带BRCA缺陷突变的肿瘤细胞通常依赖于被称为PARP1的蛋白介导的DNA修复。临床上，PARP1抑制剂可显着提高患有遗传性BRCA突变的癌症患者的无进展存活期。

然而，随着时间的推移，PARP1抑制的有效性下降，癌症复发。据Skorski博士介绍，发生这种情况是因为以一条途径为目标是不够的。“肿瘤细胞最终通过激活BRCA介导的修复途径的另一个备份来逃避PARP1抑制，”他说。“我们以前的工作表明RAD52依赖途径是一条可能的逃避路线，这使我们看到了同时抑制PARP1和RAD52是否能够引发更有效的杀伤力。”

Skorski博士的团队首先在BRCA缺陷型实体瘤和白血病细胞系体外实验中进行了一系列实验。他们使用一种实验性的RAD52抑制剂，能够证明RAD52阻断剂增强了用食品和药物管理局批准的PARP抑制剂olaparib治疗的细胞的合成致死作用。对于所有肿瘤类型，双重治疗彻底根除BRCA缺陷型肿瘤细胞。

然后在小鼠中测试同时靶向策略针对BRCA缺陷肿瘤，其中研究人员概述了BRCA缺陷在乳腺癌和急性和慢性粒细胞性白血病中的作用。他们发现双重抑制在体内对肿瘤具有强烈的作用，显示出比单独的任一种药物更高的活性。

重要的是，研究小组的实验表明，在体外和体内，具有正常BRCA活性的正常细胞不受双重治疗的影响。 “正常细胞继续使用BRCA介导的修复作为它们的主要DNA修复途径，并且不会严重依赖PARP1或RAD52，”Skorski博士的研究实验室和新论文的第一作者的研究生Katherine Sullivan-Reed解释说。保持正常细胞相对不受伤害有助于限制患者使用靶向癌症治疗时可能出现的副作用的严重程度。

这项新研究为追求开发一种临床可行药物以抑制RAD52以及专门为携带显示BRCA缺陷的肿瘤的患者开发筛选测试提供了基础。

在短期内，Skorski博士的团队还计划继续研究替代DNA修复途径，这对肿瘤细胞至关重要，但在正常细胞中可消耗。 “我们的主要目标之一是找到杀死癌细胞的额外目标，而不增加毒性，”他补充说。（螺丝钉 208829）