透过现象重新认识癌症

随着社会的进步和医学科技迅速发展的今天，癌症的发病率却居高不下。美国癌症协会在2010年公布的《Cancer Facts & Figures》中预计美国在2010年约有150万例的癌症新病例，其中30%的病例与吸烟直接相关，35%与营养、运动、肥胖、吸烟、超重、饮酒、摄入牛羊肉和加工肉类、水果蔬菜和膳食钙摄入量低、紫外线辐射暴露、特定感染直接相关。仅有15%的致癌因素是遗传性的，超过85%的致癌因素是可以预防的。2006年WHO将“癌症”定义为可控制的慢性疾病。癌症的本质是什么呢，我们该如何全面提高人们对癌症的认识，保证人民远离癌症风险，做好癌症的防治。

一、透过五彩缤纷的癌症现象，重新认识癌症

认识肿瘤让我们从有趣的实验开始，实验人员将基因背景完全相同的小鼠分为两组，分别给这两组小鼠体内移植肿瘤，其中一组小鼠生活在自由的空间中，有玩具，可以交流、活动，而另一半小鼠被分别关在鼠笼中缺乏运动和交流。这两组小鼠的唯一不同就是生活环境。最终，实验结果显示，生活在宽松生活环境中的小鼠,其肿瘤明显小于生活在闭塞环境中的小鼠。因此，外界环境通过下丘脑系统会影响神经内分泌，这类系统的变化对于后期肿瘤发展，起了决定性作用。如果放在人身上，这种外界因素的影响将更加明显。一组科研数据: 一旦获知自己患有肿瘤,约有55%的患者会进入抑郁状 态,而一般人群的抑郁比例约为17%;约半数肿瘤病人会进入焦虑状态,这一比例是正常人群的3倍；另一项研究表明,抑郁状态的肿瘤病人,死亡率比心情舒畅的患者高22%。国外还有研究者对肿瘤病人进行了心理干预,受干预组病人的存活时间为36个月,没有得到心理干预者仅为18个月。

另一个有意思的实验：将人类的黑色素瘤细胞注入了鸡的正常胚胎中，出乎大多数人的意料，这些肿瘤细胞既没有死去，也没有在鸡胚中形成恶性肿瘤细胞，而是变得和正常细胞一样存活下来，更为重要的是，它们分裂产生的子带细胞和这些黑色素瘤细胞的前身——正常的神经脊细胞非常相似。科学家的解释：正常鸡胚为肿瘤细胞提供了一种特殊的细胞微环境，正是通过与鸡胚细胞之间复杂相互作用，使得肿瘤细胞原本混乱的表观遗传学图谱得到了重塑，使癌细胞去分化成为原始正常的干细胞。也就是说改善肿瘤细胞微环境是可以逆转肿瘤细胞的性质。

大量证据表明，肿瘤的形成是胚胎性基因重现与表达的结果，肿瘤与早期胚胎组织有共同的抗原性和免疫现象。随着胚胎发育成熟，CEA基因关闭，患肿瘤时该基因又打开，胚胎发育是播种生命之苗，肿瘤的发生却是威胁生命。从这个角度认识癌症，是人体的细胞重启了胚胎细胞增殖特性，也就是说肿瘤细胞也是由人体正常细胞转化而来。把我们人体该休止细胞增殖系统重新启动。透过这个实验，通过调整启动细胞增殖细胞的特性，从而终止肿瘤细胞的无限增殖，这也应该是肿瘤疾病的一个干预的方向。

从肿瘤干细胞理论解释，肿瘤细胞都是来源于肿瘤干细胞，目前临床上对于肿瘤的治疗策略主要是基于手术、药物等手段，主要是消除可见的肿瘤组织，并不能剔除肿瘤干细胞，难以消除肿瘤细胞及转移灶完全杀灭，最终导致肿瘤的复发，癌症干细胞自身具有不同于其他普通肿瘤细胞群体的特征。比如,它们增殖率非常低,使得癌症干细胞能够逃脱传统的放疗和化疗,因为放疗和化疗主要针对快速分裂的细胞。癌症干细胞具有高效泵出药物的系统,使它们对大多数传统治疗药物高度耐受。当今治疗方法作用于多数肿瘤细胞而不是癌症干细胞,而癌症干细胞才是导致肿瘤复发和转移的原因。因此,对于肿瘤干细胞的认识和控制程度，决定人们对肿瘤疾病治疗效果。

通过以上几个理论的分析，癌细胞不是外来的，我们认为肿瘤的本质可能有以下情况：1、细胞本身老化、基因突变，占癌症发生的55％；2、人体正常细胞对外界不良环境的适应，长期持续不良环境刺激，产生机体功能代谢失衡，诱发细胞基因突变。基因突变是肿瘤发展中的一个现象，本质是细胞内外环境改变，导致细胞代谢异常，引起细胞周期的紊乱，正常的体细胞变成癌细胞主要是由于有丝分裂发生了差错所致，治疗的根本是改善细胞内外环境逆转代谢异常细胞，不能逆转应加强自身免疫功能或者手术、化疗，清除变异细胞。肿瘤细胞其实是正常细胞裂变过程发生突变而形成，也是在机体内、外环境的改变，细胞做出的适应，如果我们每天过度食用高脂肪、高蛋白、高糖、大量酒精，持续的精神紧张、压力、焦虑、失望和难以解脱的情绪变化，过度透支我们的身体，持续的不良的内环境和外在环境的紊乱和污染，必将导致正常细胞的变异、分化，所以，癌不是局部或某些器官的病，而是全身的病，更是心灵的病。令我们恐惧的癌症只是正常细胞为了适应我们自身环境的改变做出的选择，所以变异、坏死的“癌细胞”并不是我们的敌人和疾病的本质，我们应该感谢这些以牺牲其活性和改变其代谢的细胞，提醒和警示我们改变错误观念和生活方式。关于肿瘤转移，只是这些细胞变异和代谢异常出现在不同脏器。如果说癌症可怕，不如说人们对癌症的错误认识和态度是可怕的，因为一直把它当敌人来看待，本来变异的细胞不可怕，冠以癌症的帽子，让患者生活在恐惧、绝望的状态下，进一步加重细胞内外环境的改变，也加速了疾病症状的进展。肿瘤细胞并不是外来的，也是我们机体细胞一部分，对待肿瘤细胞就像自己的孩子一样，变坏了我们是打他，还是教育他，过去的治疗方法就是手术，使用有毒的化学药物毒死它，也使正常的细胞受到严重损害。《自然》杂志上刊登一篇文章，当含有致癌突变的皮肤细胞开始形成肿瘤时，正常皮肤细胞会围绕在变形的组织周围，要么将这些赘生组织消灭掉，要么将其转化成包括毛囊在内的正常皮肤结构，携带致癌突变的皮肤细胞被正常细胞包围了，改造了。诱导分化治疗理念，目前诱导分化只是一种理论，国际上以色列科学家在小鼠实验中获得成功，但未应用于临床。

二、癌症的本质

主流医学对肿瘤疾病的本质是：肿瘤的发生是多因素、多阶段、多基因参与的动态过程。研究发现，相同病理类型的肿瘤在不同个体之间，其基因突变谱有很大差异。从单个基因突变到几个基因异常改变的简单叠加，都难以解释人类肿瘤的发生、发展及其复杂的临床表现。分析近年来大规模的人类肿瘤基因研究资料，提示肿瘤的发生、发展可能不是相关基因异常改变的叠加作用的结果，而是细胞生长、分化等通路基因群网络系统功能异常，驱动正常细胞向癌细胞发展。可以认为肿瘤是一种细胞增殖及分化异常的分子网络病。患同一类型肿瘤的不同个体之间，基因突变谱差异很大，这是造成相同病理类型的肿瘤具有不同临床表型的生物学基础，也是同种肿瘤不同个体之间对相同治疗反应不一样重要原因之一。在同一个体的原发与转移肿瘤之间，甚至同一个体同一肿瘤内不同细胞之间，基因突变差异亦相当大。而同一肿瘤不同部位的组织还可以呈现出现预后良好和不好的基因表达特征。

目前的基因学说正面临着更多的疑问，已经有人来挑战基因突变学说，国际著名期刊《细胞》刊文：科学家应当重新审视基因组相关性研究（GWAS）项目。越来越多的确凿证据让我们开始质疑：从多基因到全基因测序来认知疾病的意义并不大。美国国立卫生研究院院长(NIH) Francis Collins是著名基因学家，单纯从基因突变角度已经不能解释肿瘤的发生、发展，基因突变只不过细胞异常代谢和分化中表现出来的现象，而非本质。

有研究发现不需要改变白血病细胞基因，仅通过表冠遗传干预的方式就可以将白血病细胞逆转成相对正常的白细胞，在这些被成功逆转的白细胞中，基因异常依然存在，但是这些细胞却能够发挥正常细胞的功能并且不会导致白血病的发生。这个现象说明基因并不是癌症的本质特征。在基因仍有突变的情况下，细胞确恢复了正常的功能。

北京大学人民医院王俊团队与生命科学院白凡课题组首次发现肺内磨玻璃样结节（GGO）存在转移的证据，该研究首次通过二代测序技术从基因突变层面证实即使肺内纯磨玻璃样病变也可以发生转移。以上发现证实了多发GGO患者中，同时存在多源发肺癌和肺内转移的情况，而且原发灶和转移灶均为GGO病变。通常认为不具备转移能力，通过实验证实肺内多发磨玻璃样病变(GGO)一般为多源发肺癌。该研究发现，每个GGO病灶的平均突变数量仅为25个(9~54个)。这个现象恰恰说明肿瘤疾病是一个器官局部的代谢紊乱，而不是影像学资料的一个点，从这个问题思考，对未来的肿瘤的治疗有更多的启发，对于临床认为的早期肿瘤治疗提出了更高的要求，按照肿瘤代谢理念，应该存在改善肿瘤微环境，进行早期肿瘤治疗的尝试。

美国国家人类基因组全面解析癌症的基因和分子机制解读，所有33种癌症类型可以被重新划分为28种不同的分子类型，泛癌症图谱项目宣告完成，科学家和医生们终于意识到了不应当根据癌症在体内首次被发现的位置进行治疗，应依据癌症分子类型采取精准治疗。科学家揭示了“同病异治,异病同治”, 改变癌症治疗最新研究结果。

随着医学技术的发展，对肿瘤的认识越来越深刻，直接会改变对肿瘤的治疗模式的改变，医学科学家对肿瘤的认识从影像学发现的一个阴影，到认识肿瘤疾病累及一个脏器，再到肿瘤疾病一个局部器官代谢性疾病，慢慢认识到是全身性疾病，是我们应该反思和对肿瘤分类进行更加细化的分类，不同肿瘤分子机制，不同代谢途径，不同生物学属性，从而选择和制定不同的治疗模式和策略，从癌症为全身代谢性疾病到懒癌概念的提出，正常细胞发展到具有侵袭性的肿瘤需要10到30年，会有一个阶段被称为癌前病变，在这些癌前病变当中，大约三分之一可以成为长期存在不发展为癌症，三分之一会发展成为对病人有危害的癌症，还有三分之一会恢复到正常。针对不同进展情况，给予不同干预方式。免疫治疗的兴起，从对免疫应答的面感性，从免疫角度对肿瘤进行分类，都是对肿瘤认识的提高和细化，也是更加贴近肿瘤疾病本质的探索。

我们在纷繁复杂分子生物学纤细背后，有没有真正操控复杂现象的本源，是不是有存在最核心力量操纵这一切。诺贝尔奖获得者埃尔温－薛定谔指出经典物理学对基因的持久性无法解释，DNA复制的错误率往往小于十亿分之一，极高的复制精度，得以让生命一代一代传下去，遗传过程高度得惊人的精确度无法用经典物理定律来解释。量子理论可以解释基因的稳定性，相邻的两个能级之间不存在其他能态，因此突变被称为生物学量子理论，突变的本质是基因分子的量子跃迁迁的结果。Warburg 的理论认为，肿瘤的起因是线粒体缺陷而引起细胞代谢异常，线粒体基因与细胞核基因的相互关联在疾病发生中的地位和作用越来越引起生命科学家的关注，但是到目前为止对线粒体疾病也只能做到诊断，没有治疗手段。线粒体的功能如同细胞里的发电厂，它们如同分子发电机组为细胞生命活动制造载能分子ATP。从能量理论角度认识肿瘤的本质：是因为绝对能量不足能量传输发生障碍时，自身细胞营养缺乏（细胞自行随机导致）导致代谢紊乱、基因组不稳定及突变、细胞无限增殖，在不断的增殖过程中，随着微环境的持续恶化，不断产生新的基因突变，免疫抑制和缺失，机体器官产生实体肿瘤和转移。

来自Nature communications上的文章，通讯作者是杜克大学的Kris Wood教授，调控线粒体动态蛋白可能是癌症治疗的新靶点。哥伦比亚大学医学中心（CUMC）的研究人员发现，两个相邻基因的融合可导致线粒体过度运动，增加可用于猖獗细胞生长的燃料量，从而导致癌症。Haridas等运用一类植物来源的三萜类化合物avicins，通过作用于线粒体外膜，从整体上降低细胞能量代谢水平，在肿瘤治疗中获得了较好效果。恢复线粒体功能已经成为靶向肿瘤代谢治疗策略的重要靶标，研制和开发恢复线粒体异常代谢功能的抗肿瘤药物具有重要意义。

三、肿瘤的预防和风险评估

癌变是一个多阶段的发展过程，从正常细胞到癌之间有一个癌前病变阶段。从癌前病变发展成癌是一个缓慢的过程，癌变过程的长短不仅取决于癌变部位、致癌因素的强弱，而且与个体易感性及免疫功能相关。癌前病变的另一个特点是有一定的可逆性，如宫颈原位癌的检出率要明显高于侵袭性癌，许多癌前病变是会消退的。最近的相关研究表明，宿主因素对肿瘤发生、发展有重要影响，这和宿主的免疫系统参与有密切关系，研究癌前病变发生、发展过程中宿主因素的改变，对肿瘤早期防控具有重要意义。

癌症发生的病因包括躯体性、心理性、社会文化性和自然环境等因素，发病机制相应的包括生理机制和心理社会机制，而遗传因素及个体的生理、心理素质在其中起着重要作用。情绪直接调控机体的免疫功能，也直接决定肿瘤的发生、发展和转移。提升机体免疫功能是一切肿瘤预防的根本。倡导推进功能医学在肿瘤预防的重大作用，通过检测炎症、压力激素、机体解毒功能、神经递质、免疫功能检测做为整体评估发生肿瘤的风险，监测肿瘤的发生，将会在人体健康的过程中发挥越来越大作用。基于对癌症本质为线粒体功能异常，线粒体营养和促进线粒体功能恢复的有效物质将成为未来肿瘤预防的必需品。

四、全面认识生命的奥秘，实现癌症的整体治疗

WHO对人类健康和寿命众多因素的评估医疗条件只占8%作用，自己行为因素占60%。癌症只是慢性病，转移癌也并非不治之症，经过科学治疗，患者通常可以生活的很好，甚至可以治愈。多学科综合治疗已经成为晚期肿瘤的新型治疗模式，通过有效治疗，可以控制其发展，成为和高血压、糖尿病一样的慢性病。

对于肿瘤诊疗现状，北大医学部詹启敏院士习惯于用海上冰山打比方，露出水面的一小部分可以看作能够被人们发现、诊断的肿瘤，而在肿瘤形成并产生临床症状之前那个漫长而复杂的深层次分子生物学改变，就像海面下的冰山一样神秘莫测。中科院陈润生院士曾讲到，我们的97%的遗传密码，我们人类还不了解，在我们测遗传密码在临床医院当中，检测肿瘤用的指标都是我讲的3%，而治疗的靶点你用的药物也是对那3%，那97%与肿瘤有关，但从来没有纳入到我们临床之诊断和治疗当中来，这也就是肿瘤治疗面临一直举步维艰的关键所在。

尤其对化疗加大药物剂量治疗癌症并不是最佳治疗策略，表面上大剂量药物开始时会杀死更多的肿瘤细胞，但是高剂量治疗可增加突变细胞形成，并且从长远来看可导致更多的侵袭性细胞的形成。大剂量药物治疗方案导致异质性增加和演变力增加，将有利于癌症细胞快速生长，尤其在后期阶段。大剂量化疗，化疗后癌细胞能产生耐药，化疗甚至可增强残癌的侵袭和转移的能力。在一些节拍化疗病例中，治疗导致了抗肿瘤免疫力被激活，得到了不错的疗效及耐受性。著名医学期刊《新英格兰杂志》发表了一篇重要的临床研究文章，该研究纳入12个国家的一万多名结肠癌患者，研究者们发现将化疗时间减半并不会影响患者的生存率。

哈佛大学医学博士安德鲁韦尔在《Nature》杂志上发表的文章中写到：“任何一种治疗方法的最终目的，都是机体的自愈力重新复苏。”治疗的根本是打断恶性循环，通过药物、营养、睡眠、运动、心理方面的整体干预恢复机体的自愈力。有机整合中医、西医、自然医学、功能医学、生命科学、营养、环境、人文心理等为手段恢复机体生命的自组织能力。

让我们共同以不断学习和独立思考的态度，共同探索生命奥秘，树立健康的理念，做好人民的健康卫士。

左占杰，武警北京总队医院肿瘤微创治疗中心副主任