癌症免疫疗法又添新军，新型抗体让癌细胞无处藏身

如果将人体比喻成整个协调运作的社会，行使不同功能的部分就像社会中形形色色的人物：毫无疑问，免疫系统就是人体的卫士和安全守护者，而不安分的病毒、试图“策反”的癌细胞自然是那些“害群之马”。

在漫长的进化过程中，免疫系统与癌细胞好似展开了一场无间道般的较量：要想将这些秩序扰乱者绳之以法，免疫系统有自己的办法—安插“卧底”，即免疫细胞可以靶向癌细胞表面特异性表达的“卧底”蛋白，专一识别癌细胞并进行消灭。当然癌细胞也并非有勇无谋，当它意识到自己的漏洞时，便挥刀除掉“卧底”，脱落标志性蛋白，至此免疫细胞追踪癌细胞的线索便断了。

图 | T正在细胞攻击癌细胞

而今，科学家们为这些“卧底”带来了新助力。来自Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院的研究人员对肿瘤细胞表面“卧底”应激蛋白的脱落过程进行了深入的研究，并通过筛选获得了一种可以名为7C6的单克隆抗体，可以有效地阻止MICA和MICB这类应激蛋白从肿瘤表面脱落，并增强了自然杀伤（NK）细胞对癌细胞的识别及杀伤能力。

该方法将癌症的免疫疗法从目前主流的T细胞研究扩展到了的由NK细胞介导的免疫反应，不仅如此，相比之下这种方法优先级更高、速度更快、目标广泛，同时具有更小的副作用。这种新型的癌症免疫疗法可以有效预防由于癌细胞表面免疫配体脱落导致的免疫系统失效，研究的具体内容发表在近期的Science杂志上。

人体的安全卫士

免疫系统是人类以及所有生物体赖以生存的疾病防御系统，小到病毒、大到寄生虫，免疫系统将各种有害物质与自身健康的细胞和组织加以区分，清除“异己”，保障自身安全，因为有了免疫系统，生物得以生存。

以人类为例，多种蛋白质、细胞、器官和组织之间相互作用，共同构成了一个精细的免疫动态网络。作为复杂的免疫应答的一部分，人类的免疫系统可以通过不断地适应来更有效地识别特定的病原体，这种适应过程被称为适应性免疫，也叫做获得性免疫。

首次入侵的病原被免疫细胞清除并记忆，当相同的病原再次入侵时，T细胞可以根据记忆快速产生免疫应答，这就是得过天花的患者不会再次染病的原因，也是最早“免疫学”被发现并提出的基础。目前对于获得性免疫，应用最广泛的正是疫苗注射。

与获得性免疫相对应的就是先天性免疫，在人体内有这样一群免疫细胞，充当着排头兵的角色。如果说T细胞是关键时刻铁腕的特种兵，被召唤来处理特殊情况，它们则是无处不在的巡逻警察，快速到位，数量众多，最重要的是管的宽。

相比获得性免疫，先天免疫系统的目标并不特异，作为一种迅速对抗病原的作用，他的保护性并不持久，吞噬细胞、肥大细胞以及自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）都是它的主力军。

图 | 自然杀伤细胞与T细胞

NK细胞是天然淋巴细胞，能够表达“识别肿瘤细胞和病原体感染细胞表面配体”的受体，如NKG2D（NK group 2D）受体。NKG2D-NKG2D配体轴（NKG2D–NKG2D ligand axis）是人类NK细胞介导的肿瘤细胞和病毒感染细胞识别的主要激活通路，同时自然杀伤细胞也是激活适应性免疫系统的重要介导物。

生物体内的免疫无间道

MICA和MICB是同一类（MHC I）应激蛋白，在黑色素瘤、肺癌和白血病等多种类型的癌细胞表面都有表达，像NK细胞一样的免疫细胞通过其表面的受体NKG2D对肿瘤细胞进行识别并消灭。

图 | MICA/B蛋白结构图

MICA和MICB蛋白的α链由α1、α2、α3三个亚基组成，NK细胞正是通过识别MICA和MICB蛋白的α1、α2亚基，对肿瘤“验明正身”。然而道高一尺，魔高一丈，在长久的免疫拉锯战中，癌细胞发现了这个隐藏在自己身边的“卧底”，也采取了响应的对战措施：通过脱落MICA和MICB蛋白而躲避被免疫系统的监视，而水解的位点正是位于α3亚基上。

NK细胞安插在癌细胞中的“线人”被拔除，空有一身杀敌本事，却连敌人的影子都找不到。为了解决这个问题，由Dana-Farber癌症研究所和哈佛大学医学院Kai W. Wucherpfennig带领的实验室团队对肿瘤细胞表面应激蛋白的脱落过程进行了深入的研究。

图 | Kai W. Wucherpfennig研究团队

既然对手是从α3亚基入手的，那我们是不是可以试着把相同的位置加固呢？从这一想法出发，该研究团队设计了针对MICA和MICB蛋白水解靶点的单克隆抗体7C6，该抗体既可以高特异性绑定α3亚基，又不对α1、α2亚基与NKG2D的信号识别产生影响。

那7C6是否能成为NK细胞强有力的助手呢？通过小鼠模型实验，研究人员发现针对MICA和MICB α3结构域的抗体7C6可以有效抑制人肿瘤细胞表面的蛋白脱落，同时增加了肿瘤内NK细胞的浸润，促进NK细胞有效杀灭癌细胞。

研究人员通过这种方法减少了黑色素瘤和肺癌在小鼠中的传播, 其中肿瘤细胞免疫主要通过NK细胞激活NKG2D和CD16 Fc受体介导。之后，研究人员在肺部有转移性黑色素瘤的小鼠中发现，mAb 7C6的治疗可帮助降低肿瘤负载。

对于此项研究，来自加州大学旧金山分校的Lewis Lanier十分看好，并在同期的Science上发表文章对目前的免疫疗法进行了总体概述。在评论中，Lanier认为这种技术相对于医疗干预，直接基于免疫系统靶向肿瘤细胞的免疫疗法将有更小的副作用。

图 | 治疗机制

同时，人类体内表达NKG2D受体的还有大名鼎鼎的CD8+ T，此前已经有研究报道了NKG2D–NKG2D配体轴在CD8+ T细胞中的协同作用。将MICA-MICB单克隆抗体和免疫抑制检查点或其他基于T细胞的疗法相结合，不仅可以增强CD8+ T细胞和NK细胞的活性，甚至可以扩大免疫疗法目前所能治疗的癌症范围。

峰回路转，一个抗体的引入，给诡计多端的肿瘤细胞牢牢地贴上了标签，同时也使整个免疫疗法界如虎添翼。相信某一天，我们一定有办法将这些肿瘤细胞斩草除根，终结癌症。