#名医专访#臧家兰教授：为什么切除了乳腺，有的人乳腺癌会复发？有些人却没事

“为什么切除了乳腺，有的人乳腺癌会复发？有些人却没事？”

“为什么同样是乳腺癌，有些人需要全切，有些人只用放化疗就行？”

“为什么有的人10年多病情很稳定，却会在一个月时间内突然恶化…”

其实，这些情况都不是偶然，它们和乳腺癌的异质性息息相关。

今天，沃森智能医生邀请到了哈尔滨市第一医院肿瘤科副主任医师——臧家兰教授，来和我们谈谈乳腺癌的异质性及其临床意义。

哈尔滨市第一医院肿瘤科副主任医师

臧家兰教授

臧家兰，肿瘤学博士，哈尔滨市第一医院肿瘤科副主任医师，沃森肿瘤会诊中心主诊医师

黑龙江省抗癌协会抗癌药物委员会委员、AME肺癌杂志副主译；擅长乳腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌的规范化治疗，尤其擅长乳腺癌、肺癌患者的综合治疗、全程管理及恶性胸水的诊断治疗，根据组织及液体活检结果进行基因突变指导下的个体化精准治疗。

Q1：总听医生说起肿瘤的异质性，事实上很多患者都不明白“异质性”到底是怎么回事？对自己疾病的发展和治疗会有哪些影响？您今天能详细给大家说说，肿瘤异质性是什么意思？

臧家兰教授：肿瘤异质性是指同一种恶性肿瘤在不同患者个体间或者同一患者体内不同肿瘤细胞群之间从基因型到表型上存在的差异。总体来说，肿瘤异质性分为肿瘤间异质性和肿瘤内异质性。发生在相同肿瘤类型的不同患者之间的异质性叫做肿瘤间异质性，发生在同一患者体内的异质性叫做肿瘤内异质性。

肿瘤内异质性又分为时间异质性和空间异质性。举例说明：同是浸润性导管癌，在不同患者之间病理组织学分级、生物学行为、对治疗的反应和预后都不相同，这就是肿瘤间异质性。

什么是时间异质性呢？一个接受新辅助化疗的乳腺癌病人，化疗后的病灶和化疗前相比，会出现一些分子表达的改变，这就是时间异质性，它反映了肿瘤在宿主免疫反应和治疗压力下的动态演进过程；再比如，乳腺癌病人在术后出现局部区复发或转移，和原发灶相比，有可能出现基因组的变化，这也属于时间异质性。

那么空间异质性又是什么呢？原发肿瘤的不同区域之间、原发灶和转移灶之间以及在不同的转移灶之间出现的异质性都属于空间异质性。如果一个乳腺癌病人同时合并肺转移，那么她的肺部转移灶和她的乳腺原发灶相比，可能存在激素受体、Her-2、Ki-67等表达水平的不同，这属于空间异质性。肿瘤异质性还在遗传学、表观遗传学、转录组、蛋白质组等多个层面广泛存在。

异质性是恶性肿瘤的一个重要特征，是肿瘤细胞相互之间以及肿瘤细胞与微环境之间相互作用的结果，不同乳腺癌的生物学行为不同，如三阴性乳腺癌容易发生脏器转移，术后复发风险高，而LuminalA型术后复发风险相对较低，就像有些感染性疾病是致命性的，有些却是自限性的甚至能够自愈；异质性对乳腺癌的疗效也有很大影响，以往采用乳腺癌超根治术和高剂量化疗治疗乳腺癌的失败历史，都与忽略乳腺癌是一种高度异质性的疾病有关。目前的临床实践中，我们也常能发现一个治疗方案可能把原发灶控制得很好，对转移灶却疗效较差。这异质性对乳腺癌进展和治疗的影响几乎是无处不在的。

Q2：原来是这样，那对于乳腺癌患者来说，是不是意味着在1个乳腺癌患者体内，可能会出现多种表型不同的乳腺肿瘤细胞呢？

臧家兰教授：是这样的。一个患者乳腺癌组织中是会存在形态学、分子表型、生物学行为互不相同的肿瘤细胞群体。关于肿瘤异质性的成因有两种理论--肿瘤干细胞学说和克隆进化学说。肿瘤干细胞学说认为具有肿瘤实质是由层级结构的肿瘤干细胞、祖细胞及其子代细胞共同构成的，与微环境相互作用，共同促进肿瘤恶性生物学行为；克隆进化学说认为肿瘤细胞能够在与微环境相互作用过程中和治疗选择的压力下，演化成不同的亚克隆。这两个学说不是互相排斥的，而是互补的、共存的，可以联合发挥作用。

Q3：我们之前查阅了一些资料，乳腺癌有不同的分子分型，这也是乳腺癌异质性的一种表现，那么患者在初诊的时候能否知道自己属于那种分型呢？了解分子分型对乳腺癌的治疗有哪些意义呢？

臧家兰教授：能知道的，乳腺癌患者初诊时必须对病变组织进行病理学检查，一个完整的病理报告一定要涵盖患者的分子病理水平的检测，也就是必须进行激素受体、ki67、HER-2状态的检测，明确它的分子分型究竟是属于Luminal A型、Luminal B型、Her-2阳性型还是三阴性型。乳腺癌的分子分型是精准治疗的基础，否则就无法为患者选择科学合理的治疗方案。

Luminal A型患者对化疗反应性较低，原则上不推荐新辅助化疗，可直接手术治疗，术后辅以内分泌治疗，必要时行术后辅助化疗；而Luminal B型患者的肿瘤细胞增殖比例高，对化疗更敏感，可以先行新辅助化疗，再手术。HER-2过表达型和三阴性乳腺癌术后复发风险都比较高，但对化疗敏感，前者化疗联合曲妥珠单抗可以使病理完全缓解率提高近1倍，都应该先做新辅助化疗再进行手术和术后辅助治疗。

Q4：所以说，像安吉丽娜朱莉那样一开始就切除乳腺，也算是通过早诊来确认分型？

臧家兰教授：不能这样理解。安吉丽娜朱莉在做乳腺切除术不是由于她患上了乳腺癌，而是通过基因突变检测证实她的BRCA1出现基因突变，一生中患乳腺癌的风险达到87%，是通过预防性切除乳腺降低乳腺癌的发病风险，不属于乳腺癌的早诊范围。

Q5：很多乳腺癌患者都会出现复发转移的现象，那么复发转移的肿瘤也具有异质性吗？“为什么切除了乳腺，有的人乳腺癌会复发？有些人却没事？”

臧家兰教授：对。复发转移的肿瘤和原发灶相比，生物学行为和分子分型都会出现较大的异质性，通常表现为恶性程度更高，这可能克隆选择的结果。有人统计过复发转移灶的ER、PR、HER-2的表达和原发灶的不一致率分别为18%、40%、13%。所以说，乳腺癌在复发转移后，一般都需要对转移灶的激素受体状态和HER-2状态再次活检和评估，这样才能做出治疗决策，帮助病人更好的抗击疾病。

有人把肿瘤异质性对肿瘤早期复发转移的影响做了一个比喻，把进展最快、进展比较慢和最慢的肿瘤分别比喻成鸟、兔子和乌龟。我们捉不住鸟，因为我们捉之前它就已经飞出去了，是指进展最快的肿瘤，在被发现之前就已经发生播散；我们能捉住兔子，也就是进展比较慢的肿瘤，但早期发现它们不一定会有很大帮助，因为它们不一定会发生转移；接下来是乌龟，它们不需要被捉住，因为它们根本就不到别处去。

Q6：如果单单从乳腺癌疾病的角度来讲，肿瘤的异质性给疾病治疗带来了哪些困难或者帮助？

臧家兰教授：肿瘤异质性使恶性肿瘤的诊断和治疗都更加复杂，它既推动了个体化治疗的发展，又是个体化治疗的障碍。

从困难方面说，比如在诊断时，病理科医生要根据侵袭程度最高、预后最差的部位来进行诊断，可由于取材数量有限，可能没有取到恶性程度最高的部位，无法反映出肿瘤的真实情况。

在治疗上：肿瘤是由分子特征和药物敏感性不同的多个亚克隆群体组成的，而我们的精准治疗策略一般只能针对优势克隆病灶，无法对整个肿瘤的治疗都有效，这就给不敏感的耐药克隆的扩展带来了机会。肿瘤微环境的异质性也会影响疗效，比如由于肿瘤血管生成的异质性，使得有些部位流体静力学压力升高，药物无法充分运送到肿瘤部位，达到治疗剂量，这种无效治疗也给了肿瘤形成耐药表型的机会。

此外，了解乳腺癌的异质性，需要在取材时获取充足的活检标本；有些异质性由于标本递送或经济原因无法开展；不同检测机构的检测标准，基因检测的标准化问题等都会影响到异质性的判断。

帮助

了解乳腺癌的异质性，有助于决策治疗方案，如三阴性乳腺癌整体预后较差，易发生内脏和中枢神经系统转移，但它本身也是高度异质性的，针对不同亚型进行个体化治疗，可能会起到更好的治疗作用，如针对BRCA1/BRCA2突变的用铂类药物和PARP抑制剂，针对雄激素受体阳性的采用雄激素受体抑制剂，PI3K/AKT/mTOR信号通路的靶向治疗药物等。

异质性也指导我们研发克服耐药克隆的新策略，如针对不同亚克隆驱动基因位点的靶向联合治疗，首先识别和根除致死性的亚克隆以及针对肿瘤微环境的治疗，包括抗血管生成、针对肿瘤相关炎症的治疗、免疫治疗等。

Q7：您作为沃森肿瘤会诊中心主诊医师，能和我们说下，沃森在乳腺癌的治疗方面，或者在乳腺癌的异质性研究上面，对医生和患者都有些什么样的帮助呢？

臧家兰教授：Watson的知识储备很大，医生在使用它时，需要全面详实地输入患者的各项信息，包括原发灶病理类型、分子分型、多基因检测、乳腺癌易感基因BRCA 1、BRCA2 的检测结果、年龄、身高、体重、体力状况、器官功能状况、合并症等，对出现复发转移的病人，系统还会告知医生需要进行二次活检，根据病理类型、分子分型的变化情况，推荐治疗方案,这是乳腺癌规范化、个体化治疗的保证。

Q8：能否简单说下从沃森肿瘤多学科智能会诊中心成立以来，乳腺癌患者对此的反馈如何？

臧家兰教授：沃森会诊系统落户以来，吸引了很多乳腺癌病患。这个系统提供的循证证据能够让患者了解治疗方案的获益程度和不良反应，医生解读过程中患者或家属可以参与到治疗决策中来，加深了对疾病特点和转归的认识，改变了患者的就医体验。有一些在治疗过程中出现这样那样困惑的患者求助于沃森，通过医生的解读做出了选择。从这个层面来说，Watson加深了患者对医生的信任度，同时也增加了自己面对癌症的信心。

写在最后：

Watson受训于世界顶级癌症机构——纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC），会根据每个病人个体化的情况，来提供一个诊疗方案供医生参考。目前Watson已覆盖13个癌种，包括：乳腺癌、肺癌、直肠癌、结肠癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、甲状腺癌、肝癌、食管癌和子宫内膜癌。