Nature综述：靶向肿瘤基质，抗癌新疗法！

导读

肿瘤间质是肿瘤微环境的重要组成部分。大多数抗癌疗法特异性地靶向癌细胞，但是肿瘤基质可促进癌细胞对这些疗法产生耐药。因此，新型治疗策略应结合抗癌药物和抗基质药物。

尽管癌症的治疗方案越来越多，但癌症仍是美国第二大死亡原因（2017年预计死亡人数为600000）。而大多数靶向治疗的原理是靶向恶性癌细胞，这很大程度上忽略了肿瘤微环境（tumour microenvironment，TME）的影响。TME包括所有非恶性宿主细胞和非细胞组分，包括但不限于免疫系统、血细胞、内皮细胞、脂肪细胞和基质。在过去的几十年中，TME在疾病进展和疗效中的作用变得越来越明显。已有多个模型描述了TME对癌细胞行为的影响。

非恶性细胞基质与肿瘤基质

非恶性上皮组织由细胞外基质（ECM）、成纤维细胞、间充质基质细胞（MSCs）、成骨细胞（骨）和/或软骨细胞（关节）组成的基质支持。当癌症发展时，基质发生巨变，变得更加纤维化，并被激活。ECM变得更致密和刚性，并由替代形式的结缔组织纤维组成，如腱细胞和纤维连接蛋白（癌细胞可侵入）。成纤维细胞和MSCs细胞改变形状和表达谱、并增殖，分泌更多的生长因子、细胞因子和趋化因子。肿瘤微环境中的基质成纤维细胞被称为癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CaFS）。

肿瘤基质对治疗的影响

限制药物通过

肿瘤基质可通过三种途径限制治疗药物进入靶组织：纤维化、高间质压力和基质酶降解药物。在肿瘤周围和整个肿瘤中形成刚性ECM（纤维化）产生了物理屏障，减少了药物扩散到癌细胞。致密ECM可以降低血管密度，并导致血管埋入基质内，形成药物不能灌注的坚固屏障，如PDAC中所观察到的。此外，癌细胞可以强烈粘附于ECM蛋白上，以逃避化疗，这过程被称为细胞粘附介导的耐药（CAM-DR）。间质压力高于非恶性组织，这种差异可以影响药物扩散和运输，如PDAC、黑色素瘤和胶质瘤中所见的。

细胞毒化疗的耐药

TME中化疗引起的DNA损伤导致基质细胞的应激反应，进而分泌多种促癌细胞存活、增殖、侵袭和转移的细胞因子。例如，在前列腺癌细胞中，多西他赛或米托蒽醌引起DNA损伤导致基质细胞GDNF的表达增加，进而以旁分泌方式促进肿瘤细胞增殖、侵袭和对化疗耐药。同样，在淋巴瘤细胞中，阿霉素诱导基质细胞分泌IL-6和TIMP1，两者都促进胸腺癌细胞的存活。

靶向治疗的耐药

基于抑制特异性分子或信号通路的药物治疗主要有两个问题：癌症是异质的，因此只有某些癌细胞可能对特异癌基因依赖；靶向一种蛋白质或信号通路通常会导致另一种信号通路的上调。进而导致肿瘤细胞适应、耐药和疾病复发。适应过程中基质会助力癌细胞。

贝伐珠单抗是一种靶向VEGFA抗体。在肺腺癌患者中，接受贝伐单抗患者中成纤维细胞特异性蛋白1（FSP1）阳性成纤维细胞的数量高于未接受患者。治疗具有抗VEGF抗体的皮下同系骨髓瘤肿瘤导致具有治疗抗性的肿瘤，存在于抗肿瘤中的CAFs通过PDGFC信号转导116重新激活血管生成。

受体酪氨酸激酶（RTK）是抑制性治疗的常见靶点，因为它们在癌细胞中表达通常上调，并促进癌症进展。肺癌中，患者对EGFR抑制剂产生应答，但是，与大多数TKIs一样，最终产生耐药性。一项共同培养肺癌细胞的研究中，EGFR TKIs耐药由表达podoplanin的CAFs驱动，但耐药机制尚不清楚。在乳腺癌细胞中，TKIs耐药是纤维母细胞分泌HGF的结果。HGF也导致自黑色素瘤细胞、结直肠癌细胞和胶质母细胞瘤细胞对BRAF TKIs的耐药。一项黑色素瘤小鼠模型的开创性研究表明，BRAF突变的肿瘤对BRAF抑制剂耐药主要是由于CAFs的异常激活。反过来，在耐药癌细胞中CAF激活引起BRAF下游信号通路，并促进细胞存活。有趣的是，当使用FAK抑制剂靶向CAFs时，观察到治疗应答，表明使用成纤维细胞靶向策略可克服癌细胞对靶向治疗的耐药。

激素拮抗剂的耐药

靶向激素信号的治疗常用于治疗前列腺癌或乳腺癌，患者通常依赖雄激素或雌激素。在前列腺上皮中，雄激素受体（AR）常促进细胞增殖；但在基质中，AR表达和激活却抑制前列腺上皮增生。基质中AR的缺失与前列腺癌进展相关。这种现象表明，双向雄激素治疗（雄激素剥夺治疗后，引入超生理水平的雄激素）将是一种有效的治疗策略。值得注意的是，基质AR的表达水平随着前列腺癌进展而降低，并与上皮细胞增殖增加和患者的不良预后相关。

免疫治疗耐药

癌症免疫治疗的有效反应依赖于效应免疫细胞。肿瘤相关ECM和成纤维细胞具有免疫调节作用。肿瘤ECM分子组分在调控免疫细胞的定位与迁移方面也发挥重要作用。例如，活化T细胞在疏松纤维连接蛋白和胶原的区域中观察到，但在人NSCLC肿瘤组织密度较高区域并不丰富。此外，实体瘤患者组织切片中的T细胞和B细胞丰度与肿瘤间质血管密度直接相关。

靶向肿瘤基质的治疗

癌症治疗也应包括靶向肿瘤基质的治疗方案，这样能同时抑制肿瘤发生和进展。可能包括靶向ECM、靶向基质蛋白、基于细胞外基质靶向肿瘤微环境、靶向癌细胞-基质相互作用这些方法。

小结

从临床前和临床研究证据中发现肿瘤细胞和基质间相互作用在肿瘤进展和耐药性中起到关键作用。当进行靶向癌细胞治疗时，肿瘤基质促进癌细胞存活和复发，从而导致致命性疾病。目前，靶向基质成分的药物正处于临床前和临床研究阶段。

参考文献：

Valkenburg K C, Groot A E D, Pienta K J. Targeting the tumour stroma to improve cancer therapy[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018(Suppl. 2).

1.未来已来 | 免疫检查点抑制剂如何快速改变临床实践？

2.HRD或可作为三阴性乳腺癌预后改善的生物标志物