Helicobacter：在健康无症状人群中，根除幽门螺杆菌对预防胃癌的影响 | 消化客
幽门螺杆菌（Hp）感染在胃粘膜中引起慢性炎症，并通过慢性活动性胃炎、萎缩、肠化生和异型增生等阶段促进胃癌的发展。国际癌症研究机构（IARC）是世界卫生组织（WHO）的一个附属机构，其在1994年将Hp列为胃癌的I类致癌物。
尽管许多流行病学研究已经评估了Hp根除对胃癌的影响，但其影响仍然不确定，尤其是在一般人群中。此外，除Hp感染外，其他与胃癌发生有关的危险因素还有待确定。中国的一项随机对照试验（RCT）显示，根除Hp并没有显著降低胃癌的发病率。然而，在未发生癌前病变患者的亚组分析中，Hp根除显著地降低了胃癌的发生。在这项研究中，吸烟和年龄是胃癌发生发展的重要风险因素。台湾一项基于社区的研究显示了大规模根除Hp的益处。在他们的研究中，根除Hp可显著减少胃粘膜萎缩，而胃癌的发病率并没有显著降低，肠化生的发病率和严重程度也略有增加，但并不显著。日本的一项研究表明，在Hp根除后，组织学肠化生和内镜黏膜萎缩是胃癌发生发展的重要预测因子。
2014年发表了一篇包括6个RCTs在内的荟萃分析。尽管这些研究都没有单独发现Hp根除对胃癌的显著保护作用，但荟萃分析显示，在健康无症状人群中，Hp根除显著降低了胃癌的发病率。然而，根除Hp对胃癌的影响仅仅体现在对亚洲人群的研究中，并且这些研究在癌前和肿瘤性病变中所占的比例非常高。
韩国是Hp感染的高危国家，但许多无症状的Hp感染者并没有接受根除治疗，因为韩国国家健康保险系统只覆盖了患有消化性溃疡或低级别胃黏膜淋巴组织淋巴瘤（MALT淋巴瘤）的患者，或者是接受早期胃癌内镜切除的患者。
基于以上背景，研究者进行了这项研究，以验证Hp根除是否会影响大多数没有出现癌前和肿瘤性病变的健康无症状韩国人的胃癌发病率。同时还研究了与胃癌发生相关的其他风险因素。
▌方法
本研究共有38984人参加了健康检查，其中包括在2005年至2009年期间进行首次上消化道内镜检查和Hp检测的人群，以及在2010年之后，于韩国首尔峨山医疗中心的健康检查与推广中心进行了多次后续内镜检查和Hp检测的人群。排除了413人，其中286人随访不到1年，106人首次胃镜检查被诊断出胃不典型增生或维也纳分型3、4、5级的胃癌，21人初次健康检查年龄小于18岁。
因此，目前的研究中总共纳入了38571人，根据Hp感染或根除状态，研究人群被分为三组：
（i）Hp非感染者（Hp阴性组，n=14282，37.0%）
（ii）根除Hp者（根除组，n=4535，11.8%）
（iii）未进行根除者（非根除组，n=19754，51.2%）
上消化道内镜检查由16名消化科医师进行操作。在2005年至2009年期间，所有的参与者都于我们中心进行了初步的内镜检查。首次内镜检查被诊断为胃不典型增生或胃癌的个体在本研究中被排除在外。在2010年之后，所有在我们中心接受了超过一次胃镜检查的参与者，平均77个月（范围：11-132个月）的时间内随访了5.2次。萎缩定义为存在胃黏膜萎缩的特征，如在最初的内镜检查中可见黏膜下血管。
对所有参与者进行了Hp血清学检测，用一种固相的、化学发光免疫测定法。Hp阴性、临界和阳性结果的界值分别是＜0.9，0.9-1.1，＞1.1U/ml。这一测试结果在韩国人中得到验证，该测试的敏感性和特异性分别为97%和100%。对处于临界状态的参与者（n=1097），再次取样进行血清学检测或进行快速脲素酶试验。总共有14282人（37.0%）血清学检测阴性（<0.9U/ml），并且没有Hp根除史。这些人群被定义为Hp阴性组。剩余24289人血清学检测阳性（＞1.1U/ml）；在这些人群中，接受了Hp根除的人分入根除组（n=4535，11.8%），而那些没有根除Hp的人被分入非根除组（n=19754，51.2%)。
根除组人群在本研究中心接受30mg兰索拉唑或40mg泮托拉唑或30mg奥美拉唑，以及1g阿莫西林和500mg克拉霉素，每天2次，7-14天疗程的根除治疗。此外，研究者回顾了每位患者的自我报告式问卷调查结果和他们的医疗记录，包括在其他医疗中心的根除史。
Hp根除治疗3周之后，大约40%的人接受了尿素呼气试验或快速脲素酶测试。根除失败者接受含铋剂的四联疗法作为二线治疗。根除组中剩余60%的人在Hp根除治疗后没有进行尿素呼气试验或快速脲素酶试验。在这一比例的个体中，依据既往有关血清学检测在根除效果评价中作用的研究，将Hp成功根除定义为，抗体效价降低超过25%。依据这一定义，根除组中，Hp成功根除率为86%，其余14%二线治疗依然根除失败。根据人群最后Hp感染状态重新进行分组：根除或未根除。未根除组包括没有进行Hp根除治疗者或根除失败者。
在目前的研究中，主要的观察指标是三组胃癌的累积发病率，取决于随访过程中Hp的感染和根除状态。第二个指标是胃癌发生的其他风险因素。
三组人群的人口统计学数据和胃癌的发生率通过卡方检验来比较。利用方差分析比较了各组间年龄、体重指数和中位随访时间等连续性变量。利用Kaplan-Meier方法计算胃癌的累积发病率。采用Cox比例危险模型对胃癌累积发病率的风险因素进行了评估，并将Hp感染和根除的状态作为与时间相关的协变量进行了分析。年龄、性别、吸烟、酒精、高血压、糖尿病、胃溃疡或十二指肠溃疡、脂肪肝、体重指数、胃癌家族史（父母、祖父母、兄弟姐妹）和胃黏膜萎缩等变量都包含在该模型中进行分析。为了研究不同年龄分组Hp根除对胃癌的影响，我们使用泊松回归分析了胃癌的标准化发病率（SIRs;观察-预期比率）。胃癌的预期数量是根据年龄（5年的梯度间隔）、性别和韩国人的年特异性发病率来计算的。所有的统计计算使用的都是SAS统计软件，版本9.4，双尾p值<0.05被认为具有统计学意义。
▌结果
38571人根据Hp感染和根除的状态被分成3组。临床研究纳入的个体包括23 201名男性（60.2%），平均年龄为48岁（范围：18-86岁）。此外，5684名（14.7%）有胃黏膜萎缩，2443名（6.3%）有消化性溃疡病史，而4822名（12.5%）有胃癌家族史。
研究者调查了三组人群的人口学特征：分别是Hp非感染者（Hp阴性组，n=14 282，37.0%），Hp根除者（根除组，n=4535，11.8%）和Hp未根除者（非根除组，n=19754，51.2%）。
与Hp阴性组和非根除组相比，根除组男性人数更多，吸烟，饮酒，高血压病史，糖尿病，脂肪肝，尤其是消化性溃疡（胃溃疡：8.8% vs 0.1% vs 1.0%，P<0.001；十二指肠溃疡：17.5% vs 2.9% vs 2.7%，P<0.001）和胃癌家族史所占比例更高（20.3% vs 11.9% vs 11.1%，P<0.001）。此外，与Hp阴性组相比，根除和非根除组胃黏膜萎缩病例更多（20.0% vs 19.1% vs 7.0%，P<0.001)。
总的来说，在中位77个月的随访期间（范围：11-132个月），胃癌的累积发病率为54.5例/每10万人年。癌症发生的中位时间是66个月（范围：11-122个月）。在Hp组中，胃癌的发病率为16.7例/每10万人年（15例，0.1%），在根除组中为53.5例/每10万人年（13例，0.3%），在非根除组中为80.2例/每10万人年（107例，0.5%）。Kaplan-Meier和单变量分析表明，在随访期内，非根除组胃癌的累积发病率明显高于Hp阴性组(P<0.001)和根除组（P=0.016）。此外,在随访期内，根除组胃癌的累积发病率明显高于Hp阴性组（P=0.019）。
在Cox比例危险模型的多元分析中，与Hp阴性组（危险比（HR）4.12，P<.001）和根除组（HR 2.73，P=.001）相比，非根除组中胃癌的累积发病率明显更高。然而，在Hp阴性组和根除组之间，胃癌的累积发病率并没有显著的差异（根除组HR 1.51，P=.302）。
研究者分析了一个亚群，剔除了胃溃疡或十二指肠溃疡的人群，因为胃溃疡可能与胃癌风险增加有关，十二指肠溃疡可能与胃癌风险降低有关，并发现了类似的结果。在Hp阴性组中，胃癌的发病率为15.0例/每10万人年（13例，0.09%），在根除组中为49.1例/每10万人年（9例，0.26%），在非根除组中为81.4例/每10万人（104例，0.50%）。在Cox比例危险模型的多元分析中，非根除组中胃癌的累积发病率明显高于Hp阴性组（HR 4.66，P<.001）和根除组（HR 2.87，P=.003）。在Hp阴性组和根除组之间，胃癌累积发病率的差异没有统计学意义（HR 1.63，P=.275）。
使用卡方和方差分析比较三组的人口统计学数据，发现在性别、饮酒、高血压、糖尿病、胃溃疡、十二指肠溃疡、脂肪肝和BMI等方面有显著差异。然而，在Cox回归分析中，这些变量并没有显示出对胃癌的显著影响。
相反，在Cox回归危险模型的单变量和多变量分析中，年龄（HR 每1年增量，1.04，P＜.001）,吸烟（HR 1.74，P=.002）,胃癌家族史（HR 1.80，P= .005）和Hp感染或根除有关的胃黏膜萎缩（HR 2.66，P<.001）是胃癌累积发病率的独立风险因子。在单变量分析中胃溃疡是胃癌累积发病率的一个独立危险因素，但在多变量分析中却不是。在亚组分析中，除外消化性溃疡疾病，胃癌累积发病率的显著风险因素是相似的。年龄的HR为1.04（P<.001），吸烟为1.76（P=.002），胃癌家族史为1.91（P=.002），胃黏膜萎缩为2.43（P<.001）。
排除胃或十二指肠溃疡的人群后，根据他们Hp感染和成功根除的状态，再分为三组：
（i）Hp非感染者（Hp阴性组，n=13757，38.0%）
（ii）Hp成功根除者（根除组，n=2875，7.9%）
（iii）根除失败或未进行Hp根除者（未根除组，n=21182，54.10%)
根据Hp最终的状态，对胃癌累积发病率进行了分析，并显示与先前的研究结果相似。在Hp阴性组中，胃癌的发病率为15.0例/每10万人年（13例，0.09%），在根除组中，为44.8例/每10万人年（7例，0.24%），在非根除组中，为81.2例/每10万人年（106例，0.50%）。虽然在多变量分析中，非根除组胃癌的累积发病率明显高于Hp阴性组(HR 4.58，P <.001)和根除组（HR 3.10，P=.004）,但Hp阴性组和根除组间没有显著区别 (HR 1.48，P=.417)。胃癌发生的其他风险因素与先前的分析也是一样的。
依据年龄，在首次Hp根除后，为了研究Hp根除对胃癌的影响，研究者使用年龄（5年的时间梯度间隔）、性别和韩国人群年特定胃癌发生率来分析SIRs（胃癌发生例数的观察-预期比率）。研究者发现，在根除组中，40岁以上和70岁以下年龄组的SIRs都显著减少（根除组总SIR为0.290;95%置信区间，0.145-0.519）。在50岁以上和60岁以下的年龄组中这种保护性作用最为明显，但各年龄组的SIRs没有显著差异（P=.810）。此外，40岁以下及70岁以上年龄组的SIRs趋于下降,但不显著,因为入组人群样本量小，同时在根除组中年龄组为40岁以下及70岁以上的并未发现胃癌发生（年龄在40以下的：0例/338人；年龄在70岁以上的：0例/112人）。
▌讨论
目前这项研究是评估普通人群中Hp根除后胃癌发病率的规模最大的回顾性队列研究。该研究结果显示了Hp根除对胃癌的保护作用，并明确了在健康无症状人群中与胃癌发生相关的其他危险因素。与非根除组相比，根除组中胃癌的发病率显著下降。此外，Hp根除对胃癌的保护作用在40岁以上和70岁以下的所有年龄组中均有体现。与胃癌发生相关的其他风险因素是年龄（HR 每1年增量，1.04，P＜.001），吸烟（HR 1.74，P=.002），胃癌家族史（HR 1.80；P=.005）和胃黏膜萎缩（HR 2.66，P<.001）。因此，研究者认为在一般人群中根除Hp对胃癌的发生有预防性保护作用。
先前的几项队列研究评估了胃癌内镜切除术后原发性和异时性胃癌的发病风险因素。Wong等人指出，年龄和吸烟状态是胃癌发生的危险因素。此外，Shiotani等人还认为，组织学和内镜下黏膜萎缩是胃癌内镜切除术后异时性胃癌发生的危险因素。最后，El-Omar等人发现，与Hp阳性对照组相比，胃癌患者的Hp阳性的亲属的胃黏膜萎缩率有所增加。在该研究中，与胃癌发生相关的风险因素包括年龄、吸烟、胃癌家族史、胃黏膜萎缩和Hp的状态，这些结果与之前的研究结果是一致的。
根除Hp是否能改善萎缩性胃炎或肠上皮化生（IM）仍存在争议。有几项研究表明，早期即在萎缩和肠化进展之前根除Hp，可降低胃癌的发生风险。此外，一些研究还发现，胃癌的发病率随着年龄的增长而增加，因为年龄是萎缩性胃炎发生频率和严重程度的相似物。Wong等人报告说，只有未发生癌前病变的感染患者，根除Hp才起到预防胃癌的保护性作用。Shichijo等人证明，组织学和内镜下黏膜萎缩Hp根除后胃癌发生发展的预测因子，这与先前研究的结果一致，即建议在萎缩和肠化进展之前尽早根除Hp。因为在Hp根除之后，肠化往往是不可逆转的，其被认为是“不可逆临界点”。
然而，该研究结果表明，Hp根除对胃癌的保护作用在所有年龄组中均可体现。Wu等人还指出，在早期和晚期Hp根除组中，SIRs随着年龄的增长而减少，最佳的保护性作用体现在60岁以上70岁以下的消化性溃疡患者中。一项关于Hp根除与胃癌发病率之间相关性的荟萃分析也表明，随着年龄的增长，以及癌症风险较高的个体，其根除Hp的益处也会增加。我们之前的研究还表明，在萎缩和肠化的背景下（95%的患者在邻近的粘膜上有严重的萎缩和肠化生），经历胃癌内镜下切除术的患者，根除Hp可显著减少异时性胃癌的发生。其他前瞻性的RCTs和队列研究表明，萎缩和肠化生的患者在早期胃癌内镜切除术后，根除Hp降低了新发胃癌的发病风险。
仅有的一项将人群胃癌发病率作为主要评价指标的RCT研究是在中国进行的，该研究表明在没有癌前病变的感染患者中，根除Hp显著降低了胃癌的发生发展。然而，这项研究的样本容量小，随访时间短。虽然在统计学上没有显著性，但在总体人口水平上，Hp治疗组，与安慰剂组相比，胃癌的发病率降低了37%。当在最终Hp状态下分析胃癌的总体发病率时（Hp阳性 vs Hp阴性），这些差异就会被进一步放大。尽管其他的研究表明在一般人群中根除Hp对胃癌发生没有显著的保护作用,但一项包括24个RCTs和队列研究的荟萃分析显示根除Hp对无症状感染者(合并发病率比，0.62；95%置信区间:0.49-0.79）和胃癌内镜切除术后的患者（合并发病率比，0.46；95%置信区间:0.35-0.60)有明显的保护作用。
该研究是对高风险地区一般人群进行的一项最大规模的研究，本研究根据Hp的状态，将胃癌发生率作为主要评估指标。我们的研究结果表明，在一般人群中，根除组中胃癌的累积发病率明显低于非根除组，其中包括高危人群（584人（14.7%）发现有内镜下黏膜萎缩）。此外，在根除组中，40岁以上和70岁以下年龄组的SIRs显著减少。同时，40岁以下和70岁以上年龄组的SIRs也倾向于减少，尽管这一发现在统计学上没有显著性，但因为样本量相对较小，而且胃癌发病率较低。因此，我们的研究结果表明，根除Hp对胃癌的保护作用体现在所有年轻和年老的个体中，并贯穿于胃癌发生风险的所有基线水平。
该研究有几个局限性。首先，它是在一个三级中心进行的回顾性队列分析。3组中患者的特征明显不同。然而，研究者回顾了患者的医疗记录并对患者进行自我报告式的问卷调查，包括人口学特征、既往病史、生活方式特征和临床症状，我们使用Cox比例风险模型来分析这些数据，并使用时间相关的协变量来消除混杂变量对研究结果的影响。研究者还进行了一项亚组分析，排除了胃溃疡或十二指肠溃疡的患者，因为胃溃疡可能与胃癌发生风险增加有关，而十二指肠溃疡则可能与胃癌发生风险降低有关。第二，在Hp根除后，大约60%的患者没有接受尿素呼气实验或快速脲素酶实验。在这些患者中，研究者将Hp成功根除定义为体内抗体效价降低了至少25%，该定义基于之前有关血清学评估Hp根除效果的研究得出。根据这些定义，在根除组中，二线治疗后Hp成功根除率为86%。这一结果与之前在韩国公布的Hp成功根除率相一致。当研究者用这些定义对个体进行再次分组进行分析时，发现Hp感染和最终根除状态对胃癌的发生发展有类似的影响。第三，研究者不能分析组织学萎缩和肠化，因为这是对无症状和健康人群的回顾性研究。然而，先前的研究表明，内镜萎缩与组织学萎缩是一致的，都是原发性或异时性胃癌发生的危险因素。尽管不能分析肠化对胃癌的影响，但该研究也表明，内镜萎缩是胃癌发生的一个重要的独立风险因素。
总之，Hp根除减少了韩国无症状健康人群中胃癌的累积发病率。所有年龄组中胃癌发病率的SIRs均有所下降，表明各个年龄层的个体都受益于Hp根除对胃癌的影响。与胃癌发生相关的其他危险因素包括年龄、吸烟、胃癌家族史和胃黏膜萎缩。总的来说，在一般人群中根除Hp，对胃癌的发生有预防性的保护作用，尤其在Hp感染高危地区。
-THE END-
不 一 样 的 消 化 科
翻译 / 陈梅红
编辑 / 叶峰
申明 / 本文系消化客编译整理，水平有限，仅供临床、科研人士学习分享交流，内容以英文原版为准；封面图片来自网络，版权归原作者所有。点击阅读原文，查看更多消化资讯。