干的漂亮，免疫治疗！PD-1抗体、CAR-T和疫苗，让治愈癌症成现实

近二十年来，人类一次又一次暴击了癌症。

2000年左右，美罗华、赫赛汀和格列卫等靶向药物接连获批上市。其中，格列卫将慢性粒细胞白血病的5年生存率从不到30%提高到90%以上，翻了2倍多，一大批原本救治无望的患者，实现了临床治愈。

从那时起，人类对抗癌药的研发有了新的认识，也真正看到了治愈癌症的希望。

免疫治疗的实现可以说是让人类离治愈癌症又迈出了一大步。

从2011年疫检查点抑制剂CTLA-4抗体获批，到2014年PD-1抗体获批，再到2017年CAR-T细胞免疫疗法获批。免疫治疗已经让我们看到一个又一个奇迹。

不过，更让我们震惊的是，免疫疗法抗癌效果的持久性。

很多多次化疗无效的患者接受免疫治疗之后，已经存活超过5年，实现了临床治愈。

上个月，耶鲁大学医学中心的Scott Gettinger研究团队在美国《临床肿瘤学杂志》（JCO）发表了CA209-003临床研究的后续随访数据[1]。这也是免疫检查点抑制剂迄今最长的随访研究。

CA209-003，是2009年启动的多中心I期临床试验，截止2013年，一共收治了129名多次治疗失败的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者被分为三组，分别接受1、3、10 mg/kg的PD-1抗体Opdivo治疗。

在不考虑药物剂量的情况下，所有患者的5年生存率高达16%；单独来看，3mg/kg组的患者表现最亮眼，5年生存率高达26%！要知道对于晚期非小细胞肺癌患者而言，5年生存的历史数据只有1%-8%[2，3]。

研究人员还发现，患者的生存时间与PD-L1表达水平呈正相关。如果患者的PD-L1表达水平超过50%，那么5年生存率高达43%。由于患者人数的限制，这还是在是没有区分用药量的情况下的数据，如果这些患者都接受3mg/kg的剂量治疗，效果肯定会更好。

让人感到意外的是，在16位活过5年的患者中，有14人（87.5%）有吸烟史，或者正在抽烟。这个结果暗示着什么？还需要深入的分析。

还有一个让人欣喜的结果是，在这16名患者中，患者最多接受2年的治疗，有部分患者因为各种原因，在早期就停止用药了，但是他们对药物的响应是持续的。这也给研究人员带来一个问题，患者究竟需要接受多长时间的治疗？

Emily Whitehead和Layla这两个小姑娘的故事，说到CAR-T几乎没有人不会提及。2018年是Emily接受CAR-T治疗后的第6个年头。

搁在前两年，我们还会说，“这简直就是奇迹啊！”

纪念斯隆•凯特琳癌症研究中心（MSKCC）的研究者们，最近在《新英格兰医学杂志》上发表了一项重磅研究成果[4]，他们用一个迄今最长的CAR-T细胞治疗随访告诉我们，之前发生在Emily身上的奇迹，正在越来越多的人身上发生。

在2010到2016年之间，Michel Sadelain在MSKCC招募了83名难治或复发B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）成年患者。其中有53名患者接受了19-28z CAR-T细胞免疫治疗。中位年龄44岁，大部分都接受过多种治疗方案、包括Blinatumomab，其病情各有轻重，基本包括了各类型的病人。

治疗后缓解状况分析：疾病负担轻好于负担重；患者年龄小优于年龄大

经过单次注射MSKCC开发的19-28zCAR-T，患者的响应率达到了98%以上（52/53）。在1到65个月的随访时间内，有44名患者的疾病完全缓解，缓解率高达83%，中位生存期12.9个月。

更加厉害的是，研究者们发现，相较于治疗时疾病负担重的32位患者，疾病负荷较轻（异常增生骨髓细胞占比<5%）的21名患者，从治疗中获得的收益更大，中位生存期达到了20.1个月！

特别要说的是，这些疾病负荷较轻的患者，有7名在被确诊五年之后仍旧好好地活着，这意味着他们是有可能被治愈的。

研究者分析了多个可能影响疗效的因素之后发现，完全缓解率与是否进行过骨髓移植、做过几种治疗、化疗的种类、患者年龄以及CAR-T的剂量——这些因素关系不大。

毒副作用统计表

至于毒副作用。CAR-T治疗最常见的毒副作用就是细胞因子释放综合症（CRS）和神经毒性反应了。严重情况下，不管是大量释放的细胞因子，还是神经毒性造成的脑水肿，都是很容易导致患者死亡。

在本研究中，85%（45/53）的患者都出现了CRS，26%（14/53）是较为严重的（3级以上）。其中有一名患者在试验开始第5天因为严重的CSR和多器官衰竭去世了。其他人经过支持性治疗，症状都得到了缓解。此外，有42%（22/53）患者出现了神经毒性反应，但是并没有致命影响（5级）和脑水肿出现。

“我们的数据表明，当疾病负担很小时，应该给予CAR-T治疗，以达到最大的长期疗效和最低的毒性。”第一作者Jae Park博士则表示，“最终，我们希望CAR-T作为一线治疗，而不是历经失败最后的希望。”

去年7月份，美国达纳-法伯癌症研究所Catherine Wu教授团队和德国缅因兹大学Ugur Sahin团队分别宣布了两项临床I期试验结果，针对不同肿瘤突变定制的个性化疫苗，在黑色素瘤患者治疗中大获成功。

Wu教授团队的临床试验结果显示[5]，接种疫苗的6名黑色素瘤患者中，4人肿瘤完全消失，且32个月（近3年）内无复发。另外2人肿瘤仍然存在，在接受辅助治疗后肿瘤也完全消失。

Sahin团队的结果显示[6]，在13位接种疫苗的患者中，8人肿瘤完全消失且23月（近2年）内无复发，其余5名患者由于接种疫苗时肿瘤已经扩散，有2人出现肿瘤缩小，其中1人接受辅助治疗后肿瘤完全消退。

这是癌症疫苗首次在临床试验中取得成功。这两项研究成果背靠背发表在同一期《自然》上。在全球范围内引起了极大的轰动。

没想到，据上次的重磅研究还不到一年的时间，来自宾夕法尼亚大学和洛桑大学的Lana Kandalaft团队又在个性化抗癌疫苗领域取得了重大突破。引人瞩目的是，CAR-T治疗领域的大牛Carl June和Bruce Levine教授也参与了该研究。

这是一项开始于2010年的I期临床研究。Kandalaft团队招募了25位晚期（处于Ⅲ期或Ⅳ期）卵巢癌患者，她们均经历过复发，且化疗和免疫治疗都对她们不起作用了。研究者们把患者自身的树突细胞（DC）与癌细胞提取出来共培养一段时间，再把这批已经对癌细胞特征“知根知底”的“眼线”输回患者体内。

这25位患者被分为三组，第一组（n=5）只接受疫苗，第二组（n=10）同时也进行贝伐单抗治疗，第三组（n=10）在第二组的基础又加了低剂量的环磷酰胺治疗。她们均注射过至少五次疫苗，并在随后进行两年的随访。

虽然有些患者的T细胞没能被激活，但是那些T细胞被激活的患者在两年内的生存率是100%；而那些没有被激活的患者，两年内只有25%[7]。

尤其值得一提的是，有一位46岁的患者，她患有Ⅳ期卵巢癌，已经接受了5期化疗均无效果，可以说是回天乏术了。在参加本临床研究的两年中，她一共注射了28次疫苗，此后五年没有复发。

5年无癌。个性化抗癌疫苗也可以达到临床治愈的水平了。

癌症免疫治疗的尝试，最早可追溯到1890年代。

当时纪念斯隆-凯特琳癌症中心的外科医生William Bradley Coley（1862–1936 )在对癌症的常规治疗失去信心之后，开发了一种细菌疫苗，癌症患者接受治疗之后，肿瘤消退。他后来在这个领域又做了大量的工作。正因为他在这个领域做出的杰出贡献，他也被学界称为“免疫治疗之父”。

遗憾的是，在那个年代，由于免疫治疗没有像手术、放疗和化疗那样的标准。直到William Bradley Coley去世，他也没能看到免疫疗法造福更多的患者。但是他在癌症免疫治疗领域的探索，给后面的科研人员太多的启示。

120多年过去了，随着各种免疫疗法不断被FDA批准，免疫治疗越来越规范，人类距离战胜癌症的目标也越来越近。

参考资料：

[1]. Gettinger S, Horn L, Jackman D, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018: JCO. 2017.77. 0412.

[2]. William W N, Lin H Y, Lee J J, et al. Revisiting stage IIIB and IV non-small cell lung cancer: analysis of the surveillance, epidemiology, and end results data[J]. Chest, 2009, 136(3): 701-709.

[3]. Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics, 2016[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2016, 66(1): 7-30.

[4]. Park J H, Rivière I, Gonen M, et al. Long-term follow-up of CD19 CAR therapy in acute lymphoblastic leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(5): 449-459.

[5]. Sahin U, Derhovanessian E, Miller M, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer[J]. Nature, 2017, 547(7662): 222.

[6]. Ott P A, Hu Z, Keskin D B, et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma[J]. Nature, 2017, 547(7662): 217.

[7]. Janos L. Tanyi，Sara Bobisse, et al. Personalized cancer vaccine effectively mobilizes antitumor T cell immunity in ovarian cancer[J]. Science Translational Medicine, 2018, 10, eaao5931.