Science重要成果:癌症免疫疗法新突破——NK细胞抗癌实力被证实!

文 / 生物探索
2018-04-04 11:18
Science重要成果:癌症免疫疗法新突破——NK细胞抗癌实力被证实!

图片来源:网络

免疫疗法是近几年癌症治疗领域的重大突破。目前,这类疗法重点是利用适应性免疫系统,在“利用免疫检查点抑制(如PD-1/PD-L1抗体)释放抗肿瘤CD8+ T细胞响应”方面取得了巨大的成功。不过,越来越多的证据表明,一些癌症能够发展出多种策略来逃避CD8+ T细胞的识别,而这类肿瘤能够优先受到自然杀伤细胞(natural killer cells,NK细胞)的攻击。

与CD8+ T细胞不同,NK细胞是天然淋巴细胞,能够表达“识别肿瘤细胞和病原体感染细胞表面配体”的受体,如NKG2D(NK group 2D)受体。NKG2D-NKG2D配体轴(NKG2D–NKG2D ligand axis)是人类NK细胞介导的肿瘤细胞和病毒感染细胞识别的主要激活通路。

不过,狡猾的肿瘤也进化出了逃避NK细胞监视,损害NK细胞识别的机制。其中,NKG2D配体——MICA和MICB(它们由肿瘤产生,并暴露在肿瘤表面)——从肿瘤细胞表面脱落是一种主要的机制。这种逃逸现象使得免疫系统无法再利用MICA 和 MICB作为一种发动攻击的信号。此前,有研究在癌症患者的血清中发现了脱落的MICA和MICB,这常常与预后不良和NK细胞功能受损有关。

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图片来源:Science(DOI: 10.1126/science.aao0505)

关键抗体——mAb 7C6

那么,是否有一种方法,能够阻止MICA 和 MICB这类蛋白从肿瘤表面脱落,从而让免疫系统能发挥抗癌作用呢?这正是Kai W. Wucherpfennig教授带领的团队在题为“Antibody-mediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell–driven tumor immunity”的Science论文中回答的问题。

该研究中,来自Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院等机构的科学家们提出了一种改进NK细胞识别肿瘤细胞的有效方法,将癌症免疫疗法扩展到了T细胞之外。

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图片来源:Science

具体来说,为了阻止这种免疫逃逸,让NK细胞能够有效识别肿瘤,科学家们设计了一种靶向MICA 和 MICB的抗体——mAb 7C6。在肺癌和黑色素瘤小鼠中,mAb 7C6不仅增加了癌细胞表面MICA 和MICB的水平(这表明肿瘤没能成功地将这两种蛋白“剥离”),同时增加了肿瘤内自然杀伤细胞的浸润。

在患黑色素瘤并已发现肺转移的小鼠中,mAb 7C6治疗帮助降低了肿瘤负荷。同时,研究还证实,这种抗肿瘤免疫力主要是通过NK细胞激活NKG2D和CD16 Fc受体介导的。

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Histological analysis (Fontana-Masson staining) of lung tissue demonstrated an apparent reduction in the number and size of metastases in mice that were treated with the MICA antibody (representative of five mice). Credit: Science (2018). DOI: 10.1126/science.aao0505

NK细胞加入抗癌行列

针对这项癌症免疫疗法新进展,来自加州大学旧金山分校的Lewis Lanier博士以及海德堡大学的Adelheid Cerwenka博士在同期的Science杂志上发表了一篇题为《自然杀伤细胞加入抗癌行列》(Natural killers join the fight against cancer)的观点文章。

他们认为,这项研究提出了一个令人兴奋的概念,即,治疗性抗体具有改善基于NK细胞的癌症免疫疗法的潜能;同时,刺激NK细胞来对抗肿瘤可能会成为联合治疗的有效组成部分。

作者们在文中写道:“事实上,在人类中,NKG2D受体不仅由NK细胞表达,也由所有的CD8+ T细胞表达。先前,已经有研究报道了NKG2D–NKG2D配体轴在CD8+ T细胞中的协同作用。因此,联合MICA-MICB抗体和免疫检查点抑制剂或其他T细胞疗法是可行的。这种组合不仅可以增强肿瘤杀伤T细胞和NK细胞的激活程度,还有望扩大免疫疗法所能应对的癌症类型。”

责编:风铃

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