张力教授团队揭开了EGFR突变NSCLC原发耐药的秘密
导读
对于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，使用EGFR-TKIs的疗效显著优于传统化疗，这已经被多个Ⅲ期试验证实，并成为临床治疗的标准。
但是仍有20%～30%的患者接受EGFR-TKIs治疗出现原发耐药，并且快速进展。是否有潜在的机制尚未发现呢？中山大学肿瘤防治中心的张力教授团队开展了一项队列研究，3月29日在线发表于JAMA Oncology，或许能揭开EGFR-TKIs原发耐药的机制。
这项回顾性队列研究（从2012年1月1日至2014年4月30日进行）纳入了58例接受EGFR- TKIs治疗的EGFR突变转移性NSCLC患者。患者中位年龄58.5岁，其中男性28例，吸烟者11例，腺癌56例。
治疗前获取cfDNA（Cell-free DNA），通过第二代测序（NGS）分析，涵盖49个癌症相关基因，涉及2659个体细胞突变。通过逻辑回归分析确定反应和共存突变之间的关联。
研究结果
患者的中位无进展生存期为11.53个月（95％CI，7.90-15.17），总生存期为41.23个月（95％CI，不可计算）。客观缓解率和疾病控制率分别为58.6％和89.7％。
58例患者中，13例（22％）有多重EGFR突变，8例（14％）伴有T790M突变。32名患者（55％）有共存突变。（图1 ）
患者循环肿瘤DNA（ctDNA）的遗传突变情况
EGFR 21号外显子突变的患者与EGFR 19号外显子突变的患者相比（69％ vs. 41％; P = 0.04），有吸烟史患者与无吸烟史患者相比（91％ vs. 47％;P = 0.02），共存变发生率较高（图A）。
伴随突变与客观缓解率降低显著相关（44％ vs. 77％; P = 0.01），无进展生存期更短（6.20个月 vs. 18.77个月; HR,3.51 ; P <0.001），总生存期较短（22.70个月 vs. 未达到; HR,4.65;P <.001）。（图2,3）
存在共同突变和无共同突变者的PFS
存在共同突变和无共同突变者的OS
在多变量分析中，调整EGFR亚型和患者特征后，共存突变仍然是较差预后的独立影响因素。
结论
该研究数据表明，在EGFR突变的晚期NSCLC患者中，共存突变广泛存在。共存突变与GFR突变NSCLC患者的EGFR-TKIs原发耐药相关。
EGFR 19号外显子缺失的患者比EGFR 21号外显子缺失的患者具有更长的生存期，而EGFR 21号外显子缺失的患者共存突变的发生率更高。
研究中基线时存在EGFR T790M突变的患者也与第一代EGFR TKIs疗效较差有关，这为奥希替尼用于EGFR突变NSCLC一线治疗提供了理论基础。
讨论
去年12月份Nature Genetics上的一篇文章对1122名EGFR突变的晚期NSCLC患者的cfDNA进行检测对比，发现超过92.9%的EGFR突变病人具有1种以上的共突变，且其中大部分（89.8%）为有功能影响的突变。
这与本研究的结果存在一致性，既往我们认为EGFR突变NSCLC是单个癌基因驱动的肿瘤，我们或许需要重新审视这个观点。
结果表明与EGFR共同突变的具有功能意义的驱动基因包括PIK3A, BRAF, MET,MYC, CDK6 以及CTNNB1。同时作者发现了影响EGFR抑制剂反应的新通路，包括Wnt/β-catenin通路改变及细胞周期相关基因CDK4及6的突变。此外，作者发现EGFR与CTNNB1或PIK3CA发生共突变时会发生协同促进肿瘤转移或者EGFR抑制剂耐药。
本文对一名EGFR突变患者进行了纵向随访跟踪研究，从术后直至接受厄洛替尼、耐药后接受rociletinib治疗6年间，利用全外显子测序及cfDNA芯片检测对患者的原发肿瘤及转移瘤等进行了细致深入的研究，并且共突变结果与1122名EGFR突变患者cfDNA结果相似。
这项研究与之前的一项研究结果类似，或许将彻底颠覆这个观点。
多基因突变与接受EGFR TKIs一线治疗患者的反应率和生存率负相关，这可能是由于旁路激活生存信号通路以及肿瘤异质性。
这个研究揭示了多重基因测序对于NSCLC精准治疗的重要性。还需进一步开展联合疗法或序贯疗法的临床试验，共同应对多突变癌症患者的耐药难题。
参考来源：
[1] Shaodong Hong, et al. Concomitant Genetic Alterations With Response to Treatment and Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2018. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.0049
[2] Blakely C M, et al. Evolution and clinical impact of co-occurring genetic alterations in advanced-stage EGFR-mutant lung cancers[J]. Nature genetics, 2017, 49(12): 1693.
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